SABCS中国之声丨HER2 PATH研究揭示中国乳腺癌患者HER2表达情况

前言

第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。在本次大会上，HER2-PATH研究首次公布结果，本文特邀该研究的研究者团队为我们解读相关研究数据，剖析中国乳腺癌患者HER2表达流行病学数据。

T-DXd拓展HER2治疗人群，HER2低表达诊断重要性凸显

随着德曲妥珠单抗改变了抗HER2治疗模式，HER2低表达（定义为IHC2+/ISH-和IHC1+）的乳腺癌患者成为一个新的可靶向人群，为乳腺癌治疗领域带来了新的视角。乳腺癌HER2表达也由既往的二分法演化为当前的三分法：即HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）、HER2 IHC 0。关于HER2低表达的下限目前仍在探索中，如DESTINY-Breast06研究中针对HER2 IHC>0到<1+（定义为≤10%的浸润性癌细胞呈现微弱、不完整的细胞膜染色）人群的探索正在进行中。

根据既往研究结果，高达55%的乳腺癌患者为HER2低表达1。既往中国人群这方面数据有限，并且大部分流行病学的数据基于历史判读结果。随着HER2低表达乳腺癌患者成为新的可获得靶向治疗的人群，确保准确且具可重复性的HER2低表达诊断对于指导HER2靶向治疗决策至关重要。虽然IHC和ISH仍然是选择HER2低表达患者的主要方法，但历史评分方法主要聚焦于识别HER2阳性人群，其是否可用于HER2低表达人群的识别仍有争议。

HER2 PATH：首个基于多中心重新阅片结果的中国乳腺癌患者HER2流行病学研究

该研究在全国10家中心开展，按照诊断时间顺序入组2021年7月至2022年7月确诊为浸润性乳腺癌并接受手术的患者（300例/每家中心）。这些患者的存档HER2 IHC切片由一个评审委员会进行重新评分，该委员会由两名阅片者和一名裁决者组成。两名阅片者在未知历史评分的情况下独立评估每个切片。如果他们的结果一致，记录的结果被视为重新阅片的最终结果。在判读不一致的情况下，由裁决者作出最终判断。所有切片均使用Ventana 4B5染色，并按照ASCO/CAP 2018指南进行评分。

➤研究结果

• 根据重新判读评估的HER2表达水平分布情况，HER2阳性、HER2低表达和HER2 IHC 0比例分别为21.7% 、54.5%和23.8%（表1）。此外HER2 IHC >0<1+患者占所有乳腺癌患者约10.6%2。

表1 基于重新判读结果的HER2表达水平分布

• 值得注意的是，HR+（Hormone Receptor）亚组中HER2低表达的比例与HR−亚组中相比数值更高(72% vs 54%）2（表2）。

表2 不同HR状态下HER2的表达水平分布

• 对于HER2的表达水平，历史评分和重新判读间的总体一致性率为91.7%（Kappa, 0.86；表3），其中HER2低表达诊断一致性可达91.7%2。

表3 HER2表达的历史评分结果和重新判读结果间的一致性

研究团队解读

杨文涛教授

复旦大学附属肿瘤医院，HER2 PATH主要研究者

HER2表达水平是乳腺癌的重要预后和疗效预测因子3,4，传统抗HER2靶向治疗药物显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，而DB-04研究开启了新一代ADC药物T-DXd靶向治疗HER2低表达乳腺癌的新时代5。DB-06研究则纳入了IHC >0<1+患者，进一步探索可从T-DXd治疗中获益的HER2低表达人群的下限。精准治疗时代对HER2低表达的精准检测和判读提出了更高的要求。HER2-PATH是第一个基于重新判读结果分析中国乳腺癌患者中HER2低表达和IHC >0<1+人群比例的多中心研究，该研究结果为HER2低表达人群的诊断和治疗提供了重要的依据。

高鹏教授

山东大学齐鲁医院

该研究结果证实重新阅片与历史判读的结果一致率较高，在HER2 IHC0和HER2低表达判读一致性达到85.2%及91.7%，表明历史结果作为HER2低表达诊断依据相对可靠，为HER2低表达的诊断路径提供更多数据支持。

孔令非教授

河南省人民医院

HER2低表达的下限目前仍在探索中，如DESTINY-Breast06研究中针对HER2 IHC>0 <1+人群的探索正在进行中，本研究前瞻性地参考该研究定义，提供HER2 IHC>0 <1+人群流行病数据，期待未来更多针对该人群的研究结果公布。

李建明教授

中山大学孙逸仙纪念医院

随着新型抗HER2治疗药物的兴起，HER2状态的进一步细分也符合国内外临床诊疗和治疗策略的发展趋势，这也为病理诊断提出了新的需求，通过高质量临床研究进一步验证诊断能力非常重要。

聂秀教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院

基于本多中心HER2低表达一致性研究，HER2-PATH研究比较了不同病理医生在HER2低表达判读的一致性，即将在2024USCAP上以口头报告正式公布，期待这些结果的公布，将为HER2低表达患者的诊断提供帮助，为个体化治疗提供重要参考。

徐方平教授

广东省人民医院

虽然IHC和FISH仍然是选择HER2低表达患者的主要方法，但历史评分方法主要聚焦于识别HER2阳性人群，通过本研究中一致性分析中显示：HER2低表达诊断一致性达91.7%，这也为HER2低表达的诊断提供了数据支持。

杨海峰教授

广东省中医院

HER2 PATH研究并非终点，随着HER2低表达诊断重要性的凸显，未来在HER2标准化检测和诊断中仍有很多问题需要探索，比如样本保存时间、抗体染色、HER2表达异质性等。

岳君秋教授

湖北省肿瘤医院

HER2低表达在当前的乳腺癌诊疗中是得到广泛关注且迅速发展的领域。因此，为这部分患者提供个体化的精准检测及抗HER2治疗，对于重塑乳腺癌治疗格局具有重要意义。在今后的工作中，我们要持续保持与临床专家的沟通，尽可能提升检测前样本的及时固定及检测各环节的质控管理水平。

张冠军教授

西安交通大学第一附属医院

AI在HER2精准诊断中也将起到非常重要的作用，比如观察者的判读结果往往存在较大的变异性，尤其在IHC 0和IHC 1+的判断上，该研究也在探索AI与人工在HER2低表达诊断的一致性，期待未来该结果的公布。

张清富教授

中国医科大学附属第一医院

精准化治疗已成大势所趋，而精准治疗的前提是精准诊断，我们也期待未来有更多高质量的病理临床研究，进一步提升病理诊断能力的建设，助力患者最大化获益。

参考文献：

1.Schalper, Kurt A et al. Archives of pathology & laboratory medicine vol. 138,2 (2014): 213-9.

2.Mosele, Fernanda et al. Nature medicine vol. 29,8 (2023): 2110-2120.

3.Yarden, Y. Oncology vol. 61 Suppl 2 (2001): 1-13.

4.Banerji, Udai et al. The Lancet. Oncology vol. 20,8 (2019): 1124-1135.

5.Tarantino, Paolo et al. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,17 (2020): 1951-1962.