专访道生生物：利用微生物发酵合成天然色素，靛蓝项目已完成中试

“青，出于蓝而胜于蓝”，这句荀子《劝学》篇中的千古名句就来源于当时的染蓝技术。这里面的“青”指的是青色，“蓝”则指的是制取靛蓝的蓝草。

靛蓝是目前人类所知最古老的色素之一，也是应用于纺织印染行业最古老的染料之一。根据相关记载，靛蓝色素作为织物染料的历史可以追溯到 6000 多年前。2009 年，考古学家在秘鲁发现了一块被染成靛蓝色且具有 6200 年历史的布料；早前在埃及法老第五王朝墓中发现的靛蓝染色花边距今已有 4400 多年，公元前 2600 年，印度就有使用靛蓝的文献记载，中国马王堆出土由靛蓝所染的蓝色麻织物也具有 2000 多年的历史。

在历史的长河中，靛蓝的生产方式从古代的植物浸泡到近现代的化学合成，未来将进入生物合成时期。

为了进一步了解生物合成靛蓝的产业化进程，近日，生辉采访了生物合成天然色素公司——道生生物的创始人兼 CEO袁小黎。这是一家通过微生物发酵生产天然原料药和染料的合成生物学公司，生产的天然色素涵盖靛蓝、靛玉红、灵菌红素以及黑色素等。现阶段，生物合成靛蓝色素等项目已经完成了小试和中试，即将建立产业化生产线，推进规模化量产。

▲图｜袁小黎（来源：受访者提供）

据袁小黎透露，公司正在进行融资，预计筹集 5000 万人民币。筹集的资金一方面计划用于成立科学研究与应用实验室，继续科技创新和工艺改革；另一方面，计划建立大批量生产线，推进成熟项目走向产业化。

“基于个人认识，合成生物学包含两个部分，第一部分是基于基因编辑等多种技术构建一个新的生命体，也就是按照生命自然规律和逻辑创造新生命，即道生。第二部分是新生命体构建出来之后，如何检测、验证，如何生产的问题，也就是生物制造，即生物。公司的名称完整融合了合成生物学领域两个最核心的部分，体现了公司通过合成生物学技术生产天然色素的目标。”袁小黎说。

靛蓝项目已完成中试，产量达到规模化生产标准

创始人袁小黎是一名连续创业者，他一直在创业的路上，此前曾创办了多家仪器代理公司以及软件服务公司等。

“大约 5 年前，响应国家乡村振兴的号召，我开始在四川、湖南和贵州等地通过种植板蓝根提取靛蓝色素。在这一过程中，我日渐发现农业种植存在很多不可控因素，项目面临着诸多挑战。受到生物合成青蒿素的启发，我诞生了一个想法，是否可以把农业生产方式转化工业化生产方式，继而取代农业种植。”袁小黎说。

2020 年，袁小黎与其身为生物技术专家的同学沟通交流之后，决定创办道生生物。该公司专注于通过基因编辑、组学技术、生物工程、人工智能（AI）等合成生物学基础理论和技术开发天然色素和天然药物，包括天然靛蓝、黑色素、靛玉红以及灵菌红素，这些品种可应用于印染、食品添加剂、医药和医美领域。

值得一提的是，现阶段，该公司申请了 8 项关于基因组编辑和代谢路径的相关专利，已有1项发明专利获批，其他均在受理中。

具体来说，该公司利用合成生物学技术将植物源的代谢路径构建到微生物细胞中，重新合成全新的人工生物体系，完成目标代谢物的异源生产，并以较高得率生产次生代谢产物。

公司生产制造天然色素的流程大概可以分为 4 个部分，首先是利用基因编辑、人工智能、基因工程、以及酶工程等技术构建和筛选合适的菌株，这些底盘生物包括原核生物和真核生物；其次是优化和培养工程菌，通过单因素或多因素实验找到最优的培养条件；然后是发酵过程、放大生产，并实时监控生产过程；最后，还需要利用分离技术对混合物进行纯化。

▲图｜技术平台（来源：受访者提供）

据袁小黎介绍，基于上述生产制造流程合成的靛蓝是该公司的主导项目，已完成 5L 的小试和 50L 到 500L 的中试。在中试发酵罐中靛蓝的平均产量已达到了大规模生产的要求。“通常靛蓝商业化的标准需要至少达到20g/L，我们的中试数据表明，公司的工艺已经超过了可以大规模生产的标准。”

袁小黎进一步解释道，生成靛蓝的方式有多种方式，包括化学合成、植物提取等。化学方式是当前的主流生产方法，这种方法价格低廉，大约 8-9 万元/吨；而植物提取靛蓝的方式更环保和安全，但是产量较低，价格高，大约 120-150 万元/吨，植物提取的靛蓝价格是化学合成方式的近 15 倍。而公司利用合成生物学技术生产的靛蓝将植物的代谢路径构建到微生物中，与植物提取生产的靛蓝完全一样，其突出优势是成本低，周期短，效率高，且在价格上具有一定的优势。

“接下来，公司会继续优化改进工艺，进一步降低成本，未来利用生物合成的靛蓝实现取代化学合成的靛蓝。公司生产的靛蓝将主要针对 To B 市场（为企业服务），比方说为高端牛仔布料印染企业提供染料。”

该公司的另外两款产品是靛玉红和灵菌红素，这两款产品也已经完成小试生产。靛玉红是靛蓝的同分异构体，是治疗抗白血病的药物，临床上应用于慢性粒细胞白血病；灵菌红素既是一种重要天然红色素，也是一种药物，具有多种药效，包括抗癌、抗微生物、抗疟疾、免疫抑制，有望开发成为一种靶向治疗药物。

袁小黎坦言，未来 3-5 年，公司有两个核心规划，一是将靛蓝和黑色素推向规模化生产，达到 1000 吨-3000 吨的产能；二是将印染行业涵盖的主要色素通过生物合成方式生产出来，并完成小试、中试，到产业化生产。

“合成生物学技术将带来一场技术革命”

科学技术的进步推动了人类社会的发展。

在农业文明时代，由于技术手段有限，人类获取物质和能量的方式基本上都来源于天然合成，通过自然界获取。这种方式安全、环保，然而也面临低效和环境破坏等问题。

工业文明时代，人类进入到化学合成时代，通过从煤炭、石油等资源中提取有机物质，然后改变化学结构生成新的物质。这种方式效率高、产量高，但是对安全和环保具有挑战性。现阶段，化学方式也是当前绝大多数天然产物的主要生产方式。

后续，随着技术的不断发展，人类得以通过各种技术手段实现天然产物的生物制造。将天然合成环保和安全的优势和化学合成高效量产的优势相结合，从而加速更环保更高效获取能量和物质的进程。

“我对合成生物学技术充满信心，相信其会为社会发展带来一场新的技术革命。正如麦肯锡预测的那样，未来 70% 化学工艺制造的分子都可通过合成生物学方法生产。”袁小黎说。

袁小黎认为，随着工艺的进一步优化，在很多领域未来合生生物学可能会替代化学工程，更高效环保的生产天然产品，对“双碳”和“低碳”作出重要的贡献，加速生物经济发展。“生物合成技术路径的市场化速度正在不断加快，以靛蓝为例，公司预计 15 年左右生物合成天然靛蓝将惠及整个人类社会，将在人类社会发展中发挥积极作用。”

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