康诺亚：国产首款IL-4R抗体申报上市！

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2023年12月7日，康诺亚生物司普奇拜单抗注射液的上市申请获得NMPA受理，是国产首款申报上市的IL-4R抗体。

目前IL-4R抗体全球仅赛诺菲Dupixent上市，Dupixent今年前三季度销售额77.25亿欧元，同比增长31%，预计全年超过105亿欧元。

关于司普奇拜单抗

司普奇拜单抗注射液(CM310) 是一种针对IL-4Rα的高效、人源化拮抗性抗体，其通过靶向IL-4Rα，双重阻断IL-4和IL-13 对IL-4Rα 的活化，从而阻断诱导II 型炎症的信号传导途径，治疗与II 型炎症相关的多种疾病，如II 型过敏性疾病，具体包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎及嗜酸性食管炎等。

IL-4/IL-13 通路及其信号转导

临床进展：

• 2023年3月，公司宣布CM310重组人源化单克隆抗体注射液治疗中重度特应性皮炎（AD）的III期确证性临床研究已完成揭盲及初步统计分析，主要研究终点均成功达到，安全性特征良好，且与既往结果一致。公司计划于2023年递交CM310用于成年人中重度特应性皮炎治疗的上市申请（NDA）。

• 另外，一项评价CM310在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，并已于2023年5月完成了该III期临床研究的患者入组；预计将于2024年就该适应症向国家药监局提交NDA。

• 除此，公司合作伙伴石药集团已就CM310在中重度哮喘治疗开展关键II/III期临床研究，目前正在进行患者入组工作。石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国（不包括香港、澳门或台湾）开发及商业化CM310用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。

康诺亚--自免肿瘤双轮驱动

康诺亚成立于2016 年，是一家专注于自主发现及开发自体免疫及肿瘤治疗创新生物疗法的生物科技公司，深度布局生物制药全产业链，拥有高效集成的内部研发实力，自主创新能力覆盖分子发现、工艺开发、转化医学、临床开发到商业化生产药品开发全周期，加速推动抗体药物研发的源头创新。

公司于2016 年9 月在成都高新区天府生命科技园成立，并于2021 年7 月在香港联合交易所主板正式挂牌上市，2022 年3 月正式纳入港股通。在上市前，康诺亚共已顺利完成4 轮融资，累计筹集2.3 亿美元。目前，公司在成都、上海、北京三地建立了研发及临床中心，全力推进在研产品的研发进度。

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技术平台

公司目前已建立起完全集成的研发平台。这些研发平台无缝整合得以支持关键药物开发功能，包括抗体筛选、功能评估、体内临床前研究及生物标志物的确认。

创新抗体发现平台：主要功能包括抗体筛选、工程及优化，能够开发具有新形式及新作用机制的抗体疗法，潜在提高该疗法的有效性及特异性。基于此平台，已在公司管线中开发出多个具有不同形式的候选药物，包括双特异性抗体、抗体偶联药物及可结晶片段－功能增强抗体。该平台亦由高通量的自动抗体筛选及发现技术赋能，这带来以具成本效益的方式发现具有高亲和力的候选药物、跨物种活性及高效的开发能力。

新型T 细胞复位向(nTCE)平台：开发强有力及具有高度肿瘤特异性的双特异性T 细胞复位向。利用nTCE 平台开发多种衔接T 细胞的双特异性抗体，包括三款已进入临床试验阶段的CM355、CM336 及CM350。于临床前研究中，上述候选药物均显示出良好的T 细胞介导的细胞灭杀效果，且发生细胞因子释放综合征的可能性较低。

生物评估平台：负责对候选抗体药物进行有效评估，已开发多个使用工程化报告细胞的细胞分析，使得公司可以快速筛选及选择具有预期生物活性的强效抗体。

高通量筛选平台：识别具有理想属性的高产细胞系，用于进一步以具成本效益的方式进行开发，凭借该平台已成功于三个月内识别出可用于生产候选药物的细胞系，可快速推进产品进入临床前及临床评估阶段并加速药物开发流程。

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交易合作

2020- 2021 年，公司先后与石药集团、诺诚健华达成了多个核心产品的研发及商业化合作。2023 年2 月，康诺亚和乐普生物共同宣布与阿斯利康就Claudin 18.2 ADC CMG901 达成全球独家授权协议，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences 将收取6300 万美元的首付款，及最多11.25 亿美元的额外潜在里程碑付款。

授权合作的达成是公司研发能力的又一次验证，同时也有助于公司提升产品整体的研发效率，加快商业化兑现进程，并通过合作伙伴推进海外研发及商业化。

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研发管线

康诺亚在自身免疫与抗肿瘤两大领域，通过不同技术平台布局多个在研项目。其中自主研发的一类创新药逾30 项，暂无产品获批上市，有9 款产品处于临床研究阶段。

（一）自身免疫领域

由IL4Rα 抗体作为靶点的一系列差异化自身免疫产品组合，适用于广泛的过敏患者群体，除CM310外，其余重要管线如下：

（1）CM326 ：是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗体，是中国首个IND 获批的国产TSLP 靶向抗体。TSLP 作为一种上皮源性细胞因子，在多种炎症途径中发挥重要作用。因此，通过TSLP 抗体阻断其介导的炎症反应，可能治疗多种过敏性疾病（包括中重度哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉）以及慢性阻塞性肺疾病。康诺亚CM326 药物有望与CM310 药物产生协同效应。

TSLP 靶点机理

临床进展：

• 公司推进了一项评价CM326在治疗中重度特应性皮炎成年患者中的有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究，并于2023年6月完成了该II期临床试验的患者入组工作。

• 推进了一项评价CM326在慢性鼻窦炎伴鼻息肉受试者中的安全性、耐受性、药代动力学╱药效动力学、免疫原性和初步疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期临床试验，并于2023年2月完成了该Ib/IIa期临床试验的患者入组工作。

• 合作伙伴石药集团已就中重度哮喘治疗开展II期临床研究，目前正在进行患者入组工作。石药集团全资附属公司津曼特生物拥有于中国（不包括香港、澳门或台湾）开发及商业化CM326用于治疗中重度哮喘及慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的独家许可。

（2）CM338：是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗体，可有效抑制C3 转移酶（C4b2a 复合物）生成所需的酶活性。抑制MASP-2 的酶活性可有效阻断凝集素途径激活而无需干预经典补体途径，使其成为在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时预防和治疗多种补体介导疾病具有吸引力的治疗方法。

MASP 凝集素途径干扰CM338的作用机制

临床前研究表明，CM338 可以远高于Narsoplimab 类似物的亲和力与MASP-2 结合，在抑制凝集素途径激活的效价强度上达到narsoplimab 类似物的 50 倍以上。此外动物模型研究表明,CM338 具有优越的安全性并未发现严重不良反应。

2023年3月，公司启动了一项评价CM338注射液在免疫球蛋白A肾病受试者中的有效性和安全性的II期临床研究，目前正在进行该II期试验的患者入组工作。

（二）肿瘤领域

（1）CMG901 ：是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC），由Claudin18.2 特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀E (MMAE) 组成。与传统化疗相比，ADC 通过将抗体独特的靶向能力与细胞毒性有效载荷的抗癌能力相结合，提高抗体的效力及有效性，同时表现出较低的副作用。2023 年2 月，康诺亚和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901 达成全球独家授权协议；康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences将获得6300 万美元的首付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。

CMG901 结构图

临床进展：

• 推进了CMG901治疗晚期实体瘤的I期临床研究。

• 2023年1月，公司在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，以墙报形式发布了CMG901治疗晚期实体瘤的Ia期剂量递增临床研究最新数据。结果显示：CMG901安全性和耐受性良好。疗效方面， 八例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。其中，2.6、3.0和3.4 mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。中位无进展生存时间(mPFS)和中位总生存时间(mOS)均尚未达到。

（2）CM313：是一款靶向CD38单抗，可在靶细胞表面与CD38 进行高亲和力结合，也通过ADCC、CDC、ADCP 等机制以及细胞凋亡杀死多种CD38 阳性血液肿瘤细胞。并且CM313 具有抑制CD38 胞外酶活性的作用。基于临床前研究数据，CM313 有望成为复发/难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤，以及系统性红斑狼疮的创新型治疗选择。

CM313 的四种肿瘤杀伤机制

临床进展：

• 公司持续推进了一项CM313多中心、开放标签I期临床试验，以评估CM313单一疗法在多发性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性及初步疗效。

• 公司持续推进了一项评价CM313注射液在系统性红斑狼疮受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学、免疫原性及初步疗效的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增、多次给药的Ib/IIa期临床研究，目前正在进行患者入组工作。

• 2023年6月，CM313治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤及复发╱难治性淋巴瘤的I期临床研究最新数据在第28届欧洲血液学协会(EHA)年会上以墙报形式发布。本研究中CM313总体安全性良好，治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤患者在≥2.0 mg/kg剂量水平下显示出初步有效性。

（3）CM355：是公司与诺诚健华合作共同开发的一种用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CD20xCD3双特异性抗体，旨在靶向B 细胞表面的CD20 及T细胞表面的CD3。CD20 及CD3 的双靶向激活T 细胞及将T 细胞复位向以清除靶向B 细胞。CM355 已于2022 年1 月完成首例患者给药，目前正在进行临床I期爬坡试验。

在中国，公司正在进行一项I/II期临床试验，以评估CM355在治疗复发╱难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性。

参考资料

1、公司官网、年报

2、天风证券、华创证券

3、E药经理人、瞪羚社

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