助孕“噩梦”——卵巢过度刺激综合征，如何防治？

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是辅助生殖技术（ART）控制性卵巢刺激（COS）过程中发生的严重医源性并发症。
其主要表现为卵巢增大、腹部不适、腹水、血液浓缩及高凝等，严重时会出现电解质紊乱、肝肾功能不全、血栓等，甚至危及生命。

早期预防和积极治疗是降低OHSS风险、改善OHSS预后的有效临床措施。
一、识别OHSS高危因素
识别OHSS高危因素是有效预防OHSS的第一步。目前用于预测OHSS风险的指标，主要包括人口统计学特征、卵巢储备标志物及卵巢刺激相关指标等。
1、人口统计学特征
患者的一般特征，如年龄、体重指数（BMI）及不孕原因等是评估OHSS风险的参考因素。低生育年龄是OHSS的高危因素。不孕原因如多囊卵巢综合征（PCOS）和既往OHSS发生史亦是OHSS高危因素。COS启动之前充分了解患者一般情况及病史特征是制定个体化COS方案的基础。
2、卵巢储备功能标志物
卵巢储备与OHSS的发生密切相关。抗米勒管激素（AMH）及窦卵泡计数（AFC）是目前公认的反映卵巢储备功能的有效客观指标。AMH和AFC用于预测OHSS风险具有可量化的优势，但预测界值在不同研究中存在一定差异。
3、卵巢刺激相关参数
发育卵泡数目、获卵数及雌二醇（E2）水平等是卵巢对促排卵药物的客观反映，在预测OHSS风险中具有重要作用。COS期间往往需要多项指标联合使用，共同预测OHSS风险。

二、OHSS预警
OHSS风险因素众多，且彼此之间可产生交互影响，因此基于单一因素的预测模型如AMH或AFC等预测价值有限。近年来，有研究探索多维度风险因子联合预测OHSS风险的有效性。
三、OHSS预防

OHSS预防重于治疗，早期识别OHSS高危因素，正确评估卵巢反应性，在此基础上制定个体化的促排卵方案、或选择全胚冷冻策略、或预防性用药等，可有效降低OHSS风险。

1、个体化促排卵方案
1.1 促排卵方案选择
根据患者的卵巢储备功能、年龄及BMI等指标，综合制定个体化的促排卵方案是预防OHSS发生的有效措施。拮抗剂方案治疗周期短、促性腺激素（Gn）用量相对减少，同时可使用GnRH-a扳机诱导卵母细胞成熟，因此可显著降低OHSS风险。目前，国内外指南均强烈推荐在OHSS高风险人群中采用拮抗剂方案进行COS以降低OHSS风险。
1.2 Gn剂量选择及调整
COS需添加外源性Gn，合适的Gn启动剂量与促排卵效果及OHSS风险密切相关。Gn启动剂量常根据卵巢储备功能、年龄、BMI及既往卵巢反应性等综合制定，目前并无统一标准。同时，卵巢高反应患者COS时常建议采用递减方案，即根据卵巢的反应性适当减少Gn剂量和使用时间。
1.3 扳机的选择
临床常用扳机药物主要包括人绒毛膜促性腺激素（hCG）和GnRH-a等。hCG扳机适用于所有促排卵方案，增加OHSS风险。采用垂体降调节的COS方案只能选择hCG扳机，OHSS高危人群应尽量降低hCG剂量，但至今未能明确有效扳机的最低剂量。目前，国内外指南均强烈推荐OHSS高风险人群采用拮抗剂等非垂体降调方案时使用GnRH-a扳机以降低OHSS风险。

1.4 全胚冷冻策略选择
全胚冷冻一方面可显著缩短早发型OHSS病程，另一方面可避免晚发型OHSS发生。目前，国内外指南均强烈推荐必要时采取全胚冷冻策略以降低OHSS风险，尤其是预防晚发型OHSS发生。

2、预防用药
2.1二甲双胍
在PCOS人群中，COS前或COS期间给予中二甲双胍500 mg每日3次或800 mg每日2次可显著降低OHSS发生风险，但其并不降低非肥胖型和仅卵巢多囊改变（PCO）患者的OHSS风险。

2.2多巴胺受体激动剂
与安慰剂对比，单独使用多巴胺受体激动剂可显著降低OHSS风险，但尚不能明确多巴胺受体激动剂的有效性是否优于白蛋白、羟乙基淀粉及钙剂等干预措施。
2.3来曲唑
目前关于来曲唑的使用时机、剂量及天数尚无统一标准，常建议OHSS高风险且不行鲜胚移植的患者取卵后尽早使用，常用剂量为2.5~7.5 mg/d，使用时间为5~10天。
2.4 GnRH-ant
目前关于GnRH-ant使用时机和方法尚未统一，一般建议取消鲜胚移植的患者尽早启动GnRH-ant，剂量0.25 mg/d，使用时间为3~7天。
目前的循证医学证据表明，拮抗剂方案联合GnRH-a扳机是预防OHSS发生的有效措施（A级证据）。拮抗剂方案联合GnRH-a扳机及全胚冻胚能最大限度降低早发型及晚发型OHSS发生风险。
2016年ASRM指南将二甲双胍及多巴胺受体激动剂药物列为预防OHSS的A级证据。黄体期使用来曲唑及GnRH-ant可降低OHSS风险，但其有效性及使用方法仍有待进一步明确，而白蛋白、阿司匹林及钙剂等在预防OHSS中的作用尚存争议。
四、OHSS治疗
2016年ASRM指南将OHSS分为轻、中、重及极重度（表1）。OHSS治疗尚无特效方法，主要是根据临床症状及严重程度给予对症支持治疗。轻度及单纯卵巢增大的中度OHSS患者，一般不会出现严重并发症，无需特殊治疗，可在门诊定期随访，密切观察并采用期待疗法。

中重度OHSS患者，若患者依从性好，可在门诊监测和治疗，主要治疗措施包括扩容、穿刺引流胸腹水及预防血栓形成等，同时需密切关注腹围、尿量、体重变化，动态监测血常规、出凝血时间、肝肾功能、电解质等指标变化，若发生腹胀或腹痛加剧、尿量减少、气短等症状及血液高凝、肝肾功能损害等指标的变化，应警惕OHSS加重。一旦加重，常需住院治疗以缓解症状并控制病情的进一步恶化。

对于持续血液浓缩和脱水症状严重的患者，常需多学科合作共同诊疗；凶险性危重OHSS患者应考虑重症监护。若发生妊娠相关的重度OHSS，经系统治疗持续不好转，必要时需终止妊娠。
1、纠正低血容量
补液扩容和预防性抗血栓形成是治疗OHSS的重点。人白蛋白和羟乙基淀粉是临床常用的扩容剂，但目前尚缺少充分的证据支持单独使用扩容剂治疗中重度OHSS。中重度OHSS伴随高凝状态或长期卧床患者，可使用低分子肝素预防血栓形成。
2、引流腹水
穿刺引流腹水主要适用于OHSS经系统治疗不好转，严重腹水导致腹部张力过高引起的腹痛或呼吸困难、肾功能异常、持续少尿或无尿等。穿刺引流腹水的方式主要包括经腹部和经阴道后穹隆穿刺，均能有效缓解OHSS症状。单次穿刺症状不缓解的患者，可采取多次穿刺引流腹水。
穿刺引流腹水虽然能快速缓解腹胀等不适症状，但并不能解决OHSS腹水增加的根源性问题，腹水会反复再现，同时反复多次穿刺存在损伤血管及卵巢的风险。因此，临床上穿刺引流腹水需严格把握适应证，充分权衡利弊。
综上所述，OHSS是辅助生殖技术最为常见的医源性并发症。OHSS预防重于治疗，充分识别高危人群，分阶段、分步骤、实时动态评估OHSS风险，及时采取有效的预防措施是OHSS管理的重要临床策略。一旦发生OHSS，需进行分级管理，并根据疾病严重程度给予对症支持治疗。