Circ Res | 中南大学周胜华团队发现减轻高血压损伤的新策略

T细胞是导致高血压的免疫反应的核心。LGMN(天冬酰胺内肽酶)在T细胞中高表达；然而，其在高血压发病机制中的作用尚不清楚。

2023年12月4日，中南大学周胜华团队在Circulation Research（IF=20）在线发表题为“CD4+T-Cell Legumain Deficiency Attenuates Hypertensive Damage via Preservation of TRAF6”的研究论文，该研究发现CD4+T细胞天冬酰胺内肽酶缺乏通过保存TRAF6减轻高血压损伤。高血压患者和小鼠分离的CD4+T细胞中LGMN mRNA表达升高，与收缩压和舒张压呈正相关，与血清IL(白细胞介素)-10水平负相关。与野生型小鼠相比，TLGMNKO小鼠表现出Ang II诱导或醋酸脱氧皮质酮/盐诱导的高血压和靶器官损伤的减轻。

遗传和药理学抑制LGMN可阻断Ang II诱导的或醋酸脱氧皮质酮/盐诱导的肾脏和血液中免疫抑制性Treg降低。在TLGMNKO小鼠中，Tregs的抗CD25抗体缺失消除了对Ang II诱导的高血压的保护作用，而Tregs的LGMN缺失则阻止了Ang II诱导的小鼠高血压。在机制上，内源性LGMN通过伴侣介导的自噬作用，直接与肿瘤坏死因子受体相关因子6 (TRAF6)相互作用，促进其降解，从而抑制NF-κB(核因子κB)的活化，从而损害Treg的分化和功能。LGMN缺陷Tregs的过继性转移逆转了Ang II诱导的高血压，而LGMN缺陷Tregs中TRAF6的消耗则阻断了保护作用。总之，T细胞LGMN缺乏通过促进Treg的分化和功能来预防高血压及其并发症。专门针对Tregs中的LGMN可能是治疗高血压的一种创新方法。

高血压是世界范围内心血管疾病发病率和死亡率的主要原因，也是中风、冠心病、心力衰竭和慢性肾脏疾病的主要危险因素。尽管经过几十年的研究，原发性高血压的确切机制仍然知之甚少，对普通人群的血压控制仍然不足。此外，一项长期随访流行病学研究报告称，即使患者血压得到了很好的控制，但他们的心血管风险并没有下降到与血压水平相同的正常受试者相比。这强烈表明，尽管血压控制良好，但高血压中器官损害的一些基本病理生理机制仍在继续。因此，迫切需要新的高血压治疗方法。

越来越多的证据表明，炎症和免疫是心血管风险的重要共同指标，即使在控制高血压中，免疫细胞浸润也是高血压靶器官损伤的关键。近年来，T细胞亚群，特别是CD4+T辅助细胞(Th)在高血压发病中的重要性已得到充分认识初始CD4+T细胞分化为不同的T细胞，如Th1、Th2、Th17效应细胞或T调节性淋巴细胞通过产生各种细胞因子参与高血压和靶器官损伤。高血压患者和血管紧张素诱导或醋酸脱氧皮质酮(DOCA)/盐诱导的高血压小鼠模型的血管和肾脏中T淋巴细胞浸润增加。

具有促炎表型的T细胞，如Th1和Th17，浸润肾脏和血管周围组织，在那里它们分泌标志性的细胞因子，即IFNγ(干扰素γ)， TNF-α(肿瘤坏死因子α)和IL(白细胞介素)-17A。这会导致内皮功能障碍、主动脉僵硬和肾小球损伤，从而导致血压升高和终末器官损伤。与此同时，调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)以其免疫抑制功能为定义，其特征是典型转录因子FOXP3 (forkhead box P3)的表达，FOXP3是天然Treg分化和功能的主要调节因子与对照组相比，高血压患者和高血压动物模型的血液和肾脏Treg比例降低。在不同种类的高血压动物模型中，过继性转移和调节Treg可增加Treg数量，保护血压升高和靶器官损伤。Treg分泌的抗炎细胞因子IL-10可能是Treg降低高血压发病的机制之一。因此，深入了解Treg生成的分子机制可能有助于了解高血压和靶器官损伤的生理和病理免疫干预反应。

机理模式图（图源自Circulation Research）

LGMN (legumain)，也被称为天冬酰胺内肽酶，是C13半胱氨酸蛋白酶家族的独特成员。生理上，LGMN主要存在于晚期核内体和溶酶体中，起溶酶体蛋白酶的作用在免疫系统中，LGMN存在于树突状细胞、B细胞和巨噬细胞中，并在抗原和TLR (toll样受体)加工中发挥作用，暗示其在免疫中的重要性。巨噬细胞来源的LGMN加重急性心肌梗死后的心脏重构，促进胸主动脉夹层的发展。最近，LGMN被报道在T细胞中高表达，在CD46共刺激下进一步增加在人类CD4+T细胞中，LGMN活性驱动Th1诱导并增加IFNγ的产生。有趣的是，LGMN也在人类Treg中表达，阻断LGMN可以增强人和小鼠CD4+T细胞中Treg的功能。然而，LGMN在心血管疾病，特别是高血压中的病理生理意义和T细胞特异性功能在很大程度上是未知的。

总之，该研究首次提供了CD4+T细胞LGMN与Ang II诱导或DOCA/盐诱导的高血压和终末器官损伤之间直接联系的证据。高血压期间，CD4+T细胞LGMN直接与TRAF6相互作用，通过CMA促进TRAF6降解。随后，NF-κB活化被抑制，导致Treg分化和免疫抑制功能受损，从而加速高血压的进展。这些发现具有临床相关性，因为CD4+T细胞LGMN表达在高血压患者中也显著升高，并与剩余心血管风险呈正相关。因此，特异性靶向CD4+T细胞中的LGMN-TRAF6轴可能是治疗高血压和相关终末器官损伤的一种有吸引力的策略。

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.322835