ESMO番外篇 | 黑色素瘤女王Georgina Long讲了一个「惊世骇俗」的故事

在刚刚过去的ESMO大会上，女王Georgina Long没有带来什么全新的、或重磅的研究讲题，但她在今年被ESMO委员会授予了Woman Of Oncology Award的最高荣誉，并在主舞台上做了专题发言。而在这次的演讲中，在我看来她着实讲了一个“惊世骇俗”的故事。

在演讲的开篇，PPT的第一张展示了一例左侧额叶占位的磁共振影像。这名患者由于突发癫痫而被送入急诊。但这不是一个黑色素瘤脑转移的案例，很意外的，女王今年聊起了脑肿瘤。经过开颅活检证实这是一例原发的脑胶质瘤的患者。

精彩的故事就从这张照片开始，女王今年演讲的题目就叫做《Break Ground in 2023… And Beyond》。

为什么会介绍这个案例？Long教授揭秘道，这名患者是她团队的一名成员，来自于澳洲黑色素瘤研究所（MIA）的一位从事黑色素瘤长达20年的临床医师和研究者。非常遗憾的是，他所得的这一脑胶质瘤是预后最差的亚型，WHO 4级、IDH野生型、无甲基化。无可用的治疗靶点。从以往的数据来看，这一类脑胶质瘤预后极差，目前手术加辅助放化疗（60Gy放疗+替莫唑胺6个月），中位生存也就14个月左右。

该如何挽救这名朝夕相处的团队成员和挚友，一名黑色素瘤专家的生命呢？女王决定“放手一搏”， 将MIA从黑色素瘤诊疗中所获得经验，转化到这名脑胶质瘤患者的治疗中去。 于是，她通过了伦理的审查，召集了一大批从事黑色素瘤治疗的多学科专家，特别是神经外科专家，开启了一场神奇的脑胶质瘤治疗之旅。

这名患者在2023年5月接受了开颅活检， 随后接受了PD-1+LAG-3+CTLA4三抗的免疫联合新辅助治疗1个周期 ，随后在2023年的6月接受了肿瘤的完整切除。由于患者在治疗后出现了免疫性肝炎，因此在术后先接受了PD-1单药的治疗和局部放疗。而在免疫不良反应纠正后，患者继续接受PD-1+LAG3单抗和CLTA-4单抗的交替治疗，并接受了4次个体化肿瘤疫苗的注射（非mRNA疫苗）。截止到2023年10月底，患者仍处于无复发状态。而更重要的是，在整个治疗过程中留取了宝贵的生物样本， 包括新辅助治疗前后的脑肿瘤样本 ，整个治疗过程中的血样本、粪便样本，以及脑脊液样本，并利用已经建立的完备的黑色素瘤研究平台，进行详细的转化研究。

为什么会如此勇敢地在脑胶质瘤上进行这次大胆的尝试？女王接着简单总结了在黑色素瘤上已获得的新辅助治疗的心得。SWOG 1801研究让我们看到了简单地将辅助治疗向前诺用3个周期，就能够使患者在术后2年的无事件生存提供近20%。而通过新辅助治疗后的标本评估， 看到了在接受免疫治疗后所获得任何病理缓解，都有望转化成更长久的疾病控制。

同时在黑色素瘤的一系列新辅助研究汇总分析中也发现了，对于不同免疫微环境，不同免疫源性的肿瘤，可能存在免疫方案上的优化策略。 对于免疫微环境较差的“冷肿瘤”，标准方案的NIVO/IPI联合才能带来最佳的疗效。 而在前期的Checkmate 204和ABC两项黑色素瘤脑转移的免疫治疗研究，也证实了双免疫治疗的疗效优于单免疫。

事实上， 脑胶质瘤的免疫微环境比黑色素瘤脑转移更差 。在前期的研究中，脑胶质瘤比转移性黑色素瘤具有更少的淋巴细胞、CD8+和CD4+的T细胞，同时激活的免疫细胞的比例也显著更低。

在这名同事的新辅助治疗前后的样本中，团队惊喜地发现，通过一个周期的三联免疫治疗， 肿瘤中的免疫细胞浸润有了显著的提高 。而且流氏细胞显示，被激活的CD8+和CD4+细胞比例也有更显著的增加，且其中CD8+T细胞是主要被动员的细胞亚群。 这提示免疫新辅助对脑胶质瘤这一冷肿瘤可能也能起效。

更值得欣慰的是，不同的T细胞亚型， 都没有出现PD-1分子表达的增加（提示进入耗竭期），而更高比例的细胞已被PD-1抗体所结合绑定 ，同时也看到了其他一些免疫检查点的表达上升。

女王认为这些转化研究的结果告诉我们， 肿瘤状态下的“血脑屏障”或许是不存在的，大分子免疫单抗同样能够进入脑组织中发挥作用 。更重要的是，对这名特殊的患者，这一场“探险”，再一次提示我们，新辅助免疫治疗或许是脑胶质瘤等一类难治的、罕见的肿瘤的临床诊疗的突破口。而未来需要更多地动员多学科的力量， 设计包含一系列连续活检的研究 ，借助新辅助治疗平台，利用好组织和体液样本，充分认识药物的活性机制，提出更为创新和有效地个体化治疗方案。 而从新辅助治疗中所获取的生物标志物，将更好地帮助我们在其他线数治疗中筛选患者，已提供更高效更安全的治疗策略。

编辑 徐宇 审核 陈勇

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