VB12和叶酸都正常的巨幼贫，原因你猜到了吗？

作者 │ 朱家琦1，杨雪飞1，冯磊2

单位 │ 武汉科技大学附属天佑医院：1检验科，2血液内科

前 言

巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia, MA）[1]是由维生素B12和/或叶酸缺乏，DNA合成障碍，导致细胞核发育障碍所致的骨髓红系、粒系及巨核系三系细胞核浆发育不平衡及无效造血性贫血。

临床上根据MA病因不同分类，常见的有营养性巨幼细胞性贫血，恶性贫血（pernicious anemia, PA），酶缺乏所致巨幼细胞性贫血，慢性溶血性贫血，恶性病时的巨幼细胞增生症。MA的外周血表现为大细胞性贫血，中性粒细胞过分叶。骨髓象以粒系、红系、巨核系三系细胞出现巨幼变为特征。发病原因主要是叶酸缺乏、维生素B12（VB12）缺乏。

笔者在工作中却遇到了一例VB12和叶酸检测结果都正常的巨幼细胞贫血。

案例经过

患者男，59岁，纳差一月，少量饮食，三月体重减轻5kg，无明显头昏、乏力、恶心呕吐、腹痛腹泻、心慌胸闷等不适，因血液分析示全血细胞减少收入院。体格检查：贫血貌，舌面光滑如镜面，余无殊。十余年前发现贫血未治疗，有慢性萎缩性胃炎病史。

血液分析：三系减少，大细胞性贫血，WBC 2.63×109/L↓，HGB 57g/L↓，PLT 53×109/L↓，MCV 118.2fL；血清叶酸与VB12结果均正常；骨髓细胞形态学检查考虑巨幼细胞性贫血；抗内因子抗体阳性。报告如下图。

形态学与血清学结果相左，到底哪一个才是真实的？

案例分析

该患者血液分析示三系减少，大细胞性贫血，体格检查牛肉舌明显，临床初步诊断巨幼细胞贫血，然实验室血清VB12与叶酸检测结果均正常，经复查结果相同，不符合MA的造血原料叶酸缺乏、VB12缺乏。

会是骨髓增生异常综合征？笔者查看患者相关检查指标后，心中先有了怀疑。

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）[1,2]是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病转化。

MDS患者绝大多数血红蛋白减少，可同时有粒细胞和血细胞减少，其外周血红细胞形态异常，可出现大、巨红细胞，小红细胞，球形、靶形红细胞，嗜多色性红细胞，嗜碱性点彩红细胞及有核红细胞。

红细胞平均体积一般增大。白细胞和血小板有不同程度的质和量的变化，粒细胞胞体小，假P-H畸形，核分叶过多，胞质颗粒减少或缺如等，巨血小板、畸形血小板等。

骨髓象：较早期粒细胞颗粒缺失或异常粗大，较晚期细胞特异性颗粒减少或缺如，胞浆嗜碱性着色不均，成熟中性粒细胞颗粒缺如，假P-H畸形，核分叶过多；幼红细胞巨幼样变，多核，核碎片，巨大红细胞，异常核分裂相；巨核系可见小巨核细胞，单圆核、双圆核、多圆核巨核细胞，巨大血小板，畸形血小板。

MA与MDS，不难看出，外周血象可存在相似之处，但它们是性质和严重程度完全不同的两种疾病。到底是什么，骨髓细胞形态学可能会给出真相。

通过显微镜观察骨髓涂片，笔者发现该患者粒红巨三系细胞巨幼变特征明显，而无MDS骨髓象“病态、怪异”特征，最终给出巨幼细胞性贫血的结论。

但患者的血清学VB12和叶酸结果均正常又是为何？这就涉及到检验人需要熟练掌握的实验室各项目的检测原理了。

目前VB12测定多采用竞争化学发光免疫分析法。本室VB12检测原理说明书如图。

在反应体系中，患者血清样本中的VB12与磁珠包被的标准化VB12竞争性结合碱性磷酸酶标记的内因子，通过加入发光底物产生化学发光，根据标准化VB12和样本中VB12与内因子结合的比例以及化学发光产生的光子数，最终算出样本中VB12的浓度。

该法能检出大多数的VB12缺乏，但不包括内因子抗体阳性或功能性VB12缺乏时。反应体系中，内因子抗体可顶替VB12，与内因子特异性结合，使测得的VB12结果较实际高。该患者抗内因子抗体结果阳性，证实了这一点，同时据检测结果可将其贫血归为PA[1，3]。

PA的本质仍是VB12缺乏导致的MA。不同的是，PA的病因是内因子生成障碍。而食物中的VB12只有通过与壁细胞分泌的内因子结合形成复合物，才能最终被人体吸收利用。PA患者体内针对胃壁细胞及其产物的自身免疫反应，使内因子分泌障碍，影响VB12的吸收利用，导致MA。

因此，内因子抗体的存在是该患者VB12缺乏的主要原因，也是其血清学VB12检测结果假性正常的因素。

PA的治疗[3]是通过肠外途径肌内注射补充VB12，频次是连续2周每日一次，后每周一次至血红蛋白恢复正常，再每月一次，终身维持。不难看出肠外途径操作繁琐，身体承受疼痛频繁，费用相对肠道途径较高，患者依从性欠佳。

而口服VB12剂量的1%可由于效量作用而被迫跨过小肠上皮被吸收，因此每日口服合适剂量的VB12，也可作为PA患者补充VB12的一种方法，但需对患者进行追踪以确保疗效。

本例中该患者有慢性萎缩性胃炎病史，且拒绝接受消化科相关疾病检查，截止出院无法排除消化系统其他肿瘤疾病。根据抗内子抗体阳性结果，推测其病史慢性萎缩性胃炎为自身免疫性胃炎[4]，但这需要组织病理学证据。

笔者在报告骨髓细胞形态学检查结果时发现形态与血清学结果不一致，便主动与医生沟通，了解患者临床真实情况，并告知本室VB12检测原理。值得检验人注意的是，虽然实验室血清VB12和叶酸检测结果不支持医生的初步诊断，但医生仍然根据患者的病史、相关检查、临床表现等，为患者做出了正确的补充造血原料的治疗，只是对检验结果有了疑问。

总 结

MA作为常见贫血，我们应熟练掌握其相关实验室指标检测原理，临床意义等，从而更好的为临床及患者提供准确的诊疗依据。

参考文献

[1]许文荣,等.临床血液学与检验[M].北京:人民卫生出版社,2007.

[2]中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年) [J].中华血液学杂志,2019,40(2):89-97.

[3]陈竺,等译.威廉姆斯血液学[M].北京:人民卫生出版社,2011.

[4]吴胜男,等.自身免疫性胃炎发病机制的研究进展[J].南京医科大学学报(自然科学版),2022,42(01):147-152.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼