浙江
2023年10月21日，海军军医大学张卫东团队与上海中医药大学刘三宏团队、山东省风湿性疾病与转化医学重点实验室安华章团队在Clinical and Translational Medicine期刊上发表题为Dracorhodin targeting CMPK2 attenuates inflammation: A novel approach to sepsis therapy的研究文章，该研究发现了第一个针对脓毒症靶标CMPK2的中药小分子抑制剂血竭素，并揭示了血竭素在阻断炎症、缓解脓毒症损伤方面的作用机制。
脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，其发病率和病死率都很高，全球每年估计有2070万脓毒症和1070万严重脓毒症患者，其中多达530万人死亡。每年死于脓毒症的人数与急性心肌梗死的死亡人数相当，远远超过艾滋病、乳腺癌、中风和结肠癌的死亡人数。事实上，包括COVID-19在内的众多疾病的致死原因，都是发生了脓毒症休克。不幸的是，目前尚无针对脓毒症的有效药物。因此，迫切需要开发治疗脓毒症的先导小分子药物。
图1 重组CMPK2激酶的表达和纯化
胞苷-尿苷单磷酸激酶2 （UMP-CMP kinase 2，CMPK2） 是一种存在于线粒体中的单磷酸激酶，已被证实在脓毒症的治疗中具有重要作用。然而，目前为止靶向CMPK2的抑制剂尚未被发现，成为阻碍以CMPK2为靶标的脓毒症治疗的一大难题。我们通过RNA-Seq检测发现CMPK2基因在脓毒症患者全血中高表达，随后用哺乳动物细胞表达并纯化出CMPK2重组蛋白，并使用ADP-GLO试剂盒检测重组CMPK2激酶活性。接着，采用基于质谱的定量赖氨酸反应轮廓分析结合亲和质谱的联合应用策略，从一系列天然产物库中发现CMPK2配体-血竭素 （Dracorhodin） 。
图2 竞争性CMPK2抑制剂的筛选和鉴定
血竭素，源于棕榈科植物，属于黄酮类化合物，具有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗癌等，然而，其作用机制尚未明确，这限制了它在临床上的应用。我们采用基于质谱的同位素标记方法，结合突变体酶活检测以及微量热泳动技术，揭示了K265是血竭素抑制CMPK2激酶活性的一个新的干预位点。
图3 K265是CMPK2-血竭素相互作用中一个新的干预位点
最后，体内外实验结果表明，血竭素作为首个CMPK2抑制剂，可以通过调节LPS诱导的CMPK2通路介导的NLRP3炎症小体组装进而发挥强大的抗炎功能。值得注意的是，血竭素显著缓解了LPS诱导的脓毒症小鼠模型的病症，而在髓系特异性Cmpk2敲除的小鼠中，其作用减弱，进一步证明血竭素通过CMPK2发挥抗脓毒症药效。综上所述，血竭素有望成为治疗脓毒症的新先导化合物。
图4 血竭素通过阻断LPS诱导的CMPK2通路调控脓毒症的作用示意图
上海中医药大学博士研究生张文丹，蒋红红和博士研究生黄鹏里为该论文共同第一作者，张卫东教授、刘三宏研究员、安华章教授为论文的共同通讯作者。
http://dx.doi.org/10.1002/ctm2.1449
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