王红阳等团队合作发现肝切除后肝脏再生中肝血管重建的潜在机理

肝切除术后肝衰竭（PHLF）导致接受肝切除术的患者预后不良，其中肝血管重建起着关键作用。然而，肝血管重建的调节因子仍不清楚。

2023年10月30日，海军军医大学王红阳、陈瑶、刘辉及 周伟平共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“Balance of Gata3 and Ramp2 in hepatocytes regulates hepatic vascular reconstitution in postoperative liver regeneration”的研究论文，该研究发现肝细胞中Gata3和Ramp2的平衡能够调节术后肝脏再生中的肝血管重建。肝细胞中Gata3的下调和Ramp2的上调促进了肝窦内皮细胞（LSECs）的增殖和肝血运重建。色素上皮衍生因子（PEDF）和血管内皮生长因子A（VEGFA）在调控肝切除术后内皮前体从骨髓迁移和新窦形成中起相反的作用。

Gata3 限制了患者来源的肝类器官中的内皮细胞功能，该功能被Gata3抑制剂消除。此外，Gata3的过表达导致 ALPPS小鼠的死亡率更高，而PEDF中和抗体改善了死亡率。Gata3/Ramp2和PEDF/VEGFA的表达在ALPPS患者中呈负相关。构建了包含血清PEDF/VEGF指数（SPVI）等多因素的列线图模型，可有效预测PHLF发生的风险。总之，该研究发现肝细胞中Gata3和Ramp2的平衡通过将PEDF转化为VEGFA来调节LSECs的增殖和肝脏血运重建，这为预防和治疗PHLF提供了潜在的靶点。

未来残余肝（FLR）不足常导致肝切除术后肝衰竭（PHLF），导致接受肝切除术的患者发病率和死亡率高。为了减少术后并发症，还开发了不同的手术策略，其中已开发出将肝分区或门静脉结扎术用于分期肝切除术 （ALPPS） 以治疗不可切除的肝肿瘤患者。然而，对于部分肝切除术（PHx）和 ALPPS，术后肝功能的恢复主要依赖于肝细胞增殖。残余肝脏的再生能力对患者的生存至关重要。肝血管重建在肝脏再生中起着至关重要的作用。然而，肝血管重建的调节机制在很大程度上仍然未知。因此，亟需了解其潜在的再生机制。

肝细胞，占肝脏总量的80%，最先增殖，其次是其他肝细胞。肝细胞能够分泌多种因子来恢复脉管系统和肝小叶。肝细胞和基质细胞之间的信号，包括肝星状细胞（HSC）、肝窦内皮细胞（LSEC）和Kupffer细胞，可以协调肝脏再生。LSEC可以动态调节肝细胞增殖，对血管生成和血管重建至关重要。然而，目前尚不清楚是什么调节肝切除术后LSEC的增殖和功能。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

该研究将Gata3和Ramp2确定为肝细胞肝血运重建的两个关键调节因子。在部分肝切除术和ALPPS小鼠模型中探索了它们的功能和机制。还筛选了预测肝切除术患者PHLF的指标，其中Gata3被发现是改善内皮细胞功能的有希望的靶点。该研究揭示了一种新的机制，即在肝切除术或 ALLPS 诱导的肝脏再生过程中，肝细胞中Gata3和 Ramp2的平衡通过将PEDF转移到VEGFA来调节肝血管重建。还发现，在接受肝切除术的患者中，血清PEDF/VEGFA指数（SPVI）是肝切除术后肝衰竭（PHLF）的潜在预测因子。这项研究将更好地了解肝细胞如何促进肝脏再生，以及预防和治疗PHLF的新靶点。

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.10.016