2023 ESMO｜范云教授：FLAURA2研究首次公布CNS结果，颅内病灶实现高CR率和高PFS的双重获益

前言

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日至24日在西班牙马德里隆重召开，大会聚集了全球医学肿瘤领域的顶尖专家及医疗行业精英，传播最先进肿瘤诊疗理念。本次ESMO大会首次公布FLAURA2研究的中枢神经系统（CNS）结果，为表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者带来突破性疗效获益。医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授点评FLAURA2研究的CNS结果，分享EGFR突变阳性的晚期NSCLC脑转移治疗新进展。

- 范云教授-

• 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

• 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委员会主任委员

• 浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

全面布控

奥希替尼联合化疗破局单药疗效困境

FLAURA2是全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验[1]，旨在探索奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。该研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，其中包括无症状的CNS转移患者（无需类固醇）或在完成根治性治疗和类固醇治疗（若使用）后≥2周内神经系统状态稳定的患者。在今年的ESMO大会上，FLAURA2研究首次公布EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者的CNS结果，经CNS BICR评估的关键探索性终点包括CNS无进展生存期（PFS）、CNS客观缓解率（ORR）、CNS缓解持续时间（DoR）、CNS疾病控制率（DCR）和CNS肿瘤大小的改变（图1）。

图1. FLAURA2研究设计

FLAURA2研究既往公布的主要终点PFS结果已显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001），均显著降低38%的疾病进展或死亡风险（图2）。

图2. PFS分析（BICR评估&研究者评估）

既往已公布的亚组分析结果显示，所有亚组均有一致性PFS获益。在基线CNS转移亚组中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）；在基线无CNS转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月（vs. 21.0个月；HR=0.75）（图3）。

图3. FLAURA2研究亚组分析

强效入脑

奥希替尼联合化疗创CNS疗效新高

在本次ESMO大会公布的CNS结果中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例和104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS，具有≥1个可测量病灶和/或非可测量病灶的患者），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR，具有≥1个可测量病灶的患者）。本次分析结果数据截止日期为2023年4月3日，cFAS的基线特征在两组间均衡，与总人群一致（图4）。

图4. 基线特征

CNS疗效结果显示，经CNS BICR评估，在cFAS中，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS首次突破30个月，相较于奥希替尼单药组可降低CNS进展或死亡风险42%（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58）；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组更是显著降低CNS进展或死亡风险高达60%（NR vs 17.3个月，HR=0.40），24个月CNS PFS率提高近30%（65% vs 37%），疗效亮眼（图5）。此外，奥希替尼联合化疗组的CNS进展风险明显低于奥希替尼单药组，24个月的CNS进展发生率分别为9% vs 23%，奥希替尼联合化疗更有效控制CNS病灶（图6）。

图5. CNS PFS分析（CNS BICR评估）

图6. CNS进展发生率

在CNS应答方面，奥希替尼联合化疗表现出显著且持久的缓解，在cFAS中，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组明显提高CNS完全缓解（CR）率，高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失（vs 43%）；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组相比单药组的CNS CR率更是有3倍提升（48% vs 16%），CNS获益明显。数据截止时，缓解持续时间（DoR）结果尚未成熟，但从当前的数据不难看出，奥希替尼联合化疗相比单药具有更持久的缓解趋势（图7）。

图7. CNS缓解（CNS BICR评估）

安全可控

EGFR突变晚期NSCLC联合治疗再添保障

安全性数据显示，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗时间为8.3个月，中位治疗12个周期，铂类化疗的中位治疗时间为2.8个月，76%的患者至少完成了4个周期的含铂化疗。在安全性分析集中，奥希替尼联合化疗组的不良事件（AE）发生频率与严重程度随时间逐渐降低，在0~3个月与3~9个月之间 ≥3级AE发生频率降低约50%（图8）。总体来看，cFAS人群与总人群的安全性谱相似，整体安全性可控可耐受，并未出现新的安全信号。

图8. 安全性分析

FLAURA2研究首次公布的CNS数据显示，奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC伴CNS转移的患者中可显著降低CNS进展风险，具有高CNS CR率以及持久的缓解，同时兼具可控可耐受的安全性，为CNS转移患者提供了一种新的一线治疗选择。

专家点评

肺癌是目前发病率第二和死亡率第一的恶性肿瘤，脑转移是晚期肺癌常见且致死性高的转移部位，约20%左右的肺癌患者会在首诊时即发生脑转移。一旦发生脑转移，疾病进展快速，将严重影响患者的预后[2]。既往研究显示，一代EGFR-TKI入脑能力不佳，而三代EGFR-TKI奥希替尼可穿透血脑屏障，在脑脊液的浓度较高，具有较强的CNS抗肿瘤活性，并且已积累大量的临床数据证实其对脑转移具有良好疗效[3,4]。随着治疗方案的不断优化升级，基于第三代EGFR-TKI的联合治疗策略是目前EGFR突变NSCLC探索的重点。

FLAURA2是全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的III期研究，主要终点结果已显示出奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在一线治疗中的疗效优势，同时在脑转移亚组中也观察到巨大的疗效获益。随着FLAURA2研究CNS结果的公布，让我们看到奥希替尼联合化疗除了能够给患者带来整体的疗效获益以外，脑转移病灶在降低进展风险和缩瘤改善方面也开创了历史新高，实现高CNS PFS与高CNS CR率的双重获益。该突破性结果提示，奥希替尼联合化疗可有效控制颅内病灶，有望成为EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者的一线治疗优选。除联合化疗外，奥希替尼联合其他治疗手段的研究也在如火如荼进行中，对于预后较差的脑转移人群来说，联合治疗策略可能是今后治疗的重要方向，期待更多研究结果的公布，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供更高效的治疗方案，实现更长生存。

参考文献：

1.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.

2.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版). 中华肿瘤杂志. 2021;43:269-281.

3.Colclough N, Chen K, Johnström P, et al. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):189-201.

4.Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.