2023 ESMO | ALK突变患者迎来治愈曙光：ALINA研究结果大咖点评！

*仅供医学专业人士阅读参考

ALINA研究结果公布，阿来替尼谱写ALK+NSCLC术后辅助治疗新篇章！

阿来替尼是一种高选择性的抑制ALK通路靶向药物，目前已在包括美国、欧洲、日本和中国在内的100 多个国家/地区获批，用于晚期ALK+NSCLC一线靶向治疗。此前的ALESIA研究结果中，阿来替尼以其高达41.6个月的中位无进展生存期（PFS）实现了跨越“4”时代[1]，而在ALK+NSCLC的围术期治疗中，阿来替尼是否也能以其出色的表现延续“神话”？对此，“医学界”邀请复旦大学附属中山医院王群教授，对今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会所公布的ALINA研究最新结果展开探讨。

新域探索，延续辉煌：ALINA研究核心数据公布

ALINA[2]研究是一项随机、主动对照、多中心开放的III期研究，旨在比较阿来替尼与铂类药物化疗，在可切除的IB-IIIA期（UICC/AJCC第7版）ALK+NSCLC患者辅助治疗中的疗效与安全性。研究共入组257位患者按1:1的比例随机分组，分别接受为期24个月的阿来替尼辅助治疗（每日两次，每次600mg），或持续4个周期的含铂辅助化疗。随访结束至研究完成、患者退出或出现疾病复发、不可耐受毒性及死亡。

研究的主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）DFS及安全性。此前公布的中期分析结果显示，与铂类化疗组相比，对于完全切除的IB期（肿瘤大小≥4厘米）至IIIA期ALK+NSCLC患者，使用阿来替尼作为辅助疗法可使疾病复发或死亡风险降低76%（风险比[HR] = 0.24，95% CI：0.13-0.43，p <0.0001）。此外，阿来替尼组的中位DFS尚未达到（NE），而化疗组的中位DFS为41.3个月（95% CI：28.5-NE）。虽然OS数据尚不成熟，但未观察到新的安全性信号。目前，阿来替尼也是第一个在III期试验中被证明可降低早期ALK+NSCLC患者疾病复发或死亡风险的ALK抑制剂。

在此次ESMO大会上，对ALINA研究为期27.8个月的随访结果进行了更新（截至2023年6月26日）。与化疗组相比，阿来替尼在II-IIIA期患者（HR 0.24；95% CI：0.13- 0.45）和意向治疗（ITT，IB-IIIA期）人群（HR 0.24；95% CI：0.13-0.43）中均观察到显著的DFS获益。此外，在CNS活性方面，阿来替尼在ITT人群中观察到的CNS-DFS改善具有临床意义（HR 0.22；95% CI 0.08-0.58）。安全性和耐受性结果中，并未观察到新的非预期信号。

专家点评

NSCLC患者中，ALK基因重排约占患者总数的3-7%[3]。尽管以化疗为主的癌症围手术期治疗被广泛应用于临床，但仍有近一半的早期肺癌患者出现术后复发[4]，且较重的毒副作用也使广大患者对其望而却步。因此，ALK+NSCLC患者围术期辅助治疗新方案的探索一直是学界的研究热点。

辅助治疗对于可切除ALK+NSCLC患者有着延长生存，减少复发的重要意义，其主要目的是消灭患者术后体内残余的癌细胞。因此，有效的术后辅助治疗不仅能够降低原病灶复发和向其他部位转移的概率，还能为患者的后续治疗创造更多机会。相比于传统化疗，以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物为代表的靶向治疗有着更低的毒性和更加精准的疗效，若能将其应用于ALK+NSCLC的围术期治疗，对肺癌患者的重大意义毋庸置疑。目前，阿来替尼应用于辅助治疗的可行性已在部分病例报告和小样本研究中得到初步体现，但仍缺乏大样本随机对照实验的证据支持。ALINA研究的结果数据公布填补了这一空白，也为其他驱动基因型NSCLC的辅助治疗提供了参考依据。

与传统化疗相比，阿来替尼是首款能够显著改善ALK+NSCLC患者DFS的ALK抑制剂，其降低ALK+NSCLC复发或死亡风险更是高达76%。这一结果为可切除ALK+NSCLC患者提供了一种高效的创新治疗策略。其次，CNS是ALK+NSCLC的常见转移部位，颅内疗效也是临床用药决策中需要重点考量的因素之一。而本次公布的研究结果提示，阿来替尼对患者的CNS-DFS具有显著获益，这表明阿来替尼可有效延缓CNS转移，提高患者的生存率。此外，随着患者治疗时间的不断延长，有关药物的长期安全性数据显得尤为重要。研究中AE导致的退出治疗只有5.5%，对比化疗组的12.5%，再次印证了长期应用阿来替尼的安全性。随着ALINA研究结果的不断公布，早中期ALK+NSCLC患者的治疗格局正在悄然改变。即将揭晓的OS数据更加令人期待，这将为靶向药进军NSCLC辅助治疗领域的可行性提供更多支持依据，也将为广大患者提供更好的治疗选择。

除了辅助治疗，为尽可能实现缩瘤降期，为无法手术的患者赢得手术机会，以术前抗肿瘤为目标的新辅助治疗也是贯穿ALK+NSCLC患者围术期治疗策略的关键点。目前，初步研究和病例报告表明，在新辅助治疗中使用阿来替尼可以使肿瘤病灶缩小，且不良反应较小[5-6]。在一项II期伞式临床试验（NAUTIKA1研究）中所披露的数据也表明，阿来替尼作为 ALK+NSCLC患者新辅助治疗药物的良好耐受性[7]。

围术期靶向治疗方案在NSCLC治疗中具有潜力，但同时也需注意安全性管理问题。如何确保治疗方案既有效又安全，以提供最佳的治疗结果并最大程度地减少患者可能面临的风险仍是我们需要持续关注的话题。未来，阿来替尼有望以其优秀的缓解率和可控的安全性，成为ALK+NSCLC患者围术期治疗中的更优选择。

专家简介

王群 教授

复旦大学附属中山医院胸外科学科带头人

主任医师，教授，博士生导师

中华医学会胸心血管外科学分会委员兼胸腔镜学组副组长

英国皇家外科学院fellow（FRCS）

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

参考文献

[1]Zhou C，et al.Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year update from the Phase 3 ALESIA study.ESMO Asia 2022.

[2]Solomon B et al. ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Presentation at: European Society for Medical oncology Congress;ESMO 2023.

[3]Eric K. Singhi, Leora Horn, Lecia V.Sequist,et al. Advanced No—Small Cell Lung Cancer:Sequencing Agents in the EGFR-Mutated/ALK-Rearranged Populations. ASCO Educational Book 2019;e187-197.

[4]Yano T， et al. Therapeutic strategy for postoperative recurrence in patients with non-small cell lung cancer. World J Clin Oncol. 2014;5（5）:1048-1054.Yang Z et al Clin Cancer Res.2018 Ju 1:24（13）:3097-3107.

[5]Zhang C， Yan L X， Jiang B Y， et al. Feasibility and safety of neoadjuvant alectinib in a patient with ALK-positive locally advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology， 2020， 15（6）: e95-e99.

[6]Gu R， Shi Z， Duan T， et al. Feasibility and Safety of Neoadjuvant Alectinib in Pulmonary Invasive Mucinous Adenocarcinoma with ALK Rearrangement: Case Report and Literature Review[J]. OncoTargets and therapy， 2021， 14: 5107.

[7]张嘉涛,钟文昭. 阿来替尼新辅助治疗ALK阳性Ⅱ～Ⅲ期非小细胞肺癌患者:评NAUTIKA1伞式研究[J]. 循证医学,2023,23（1）:26-29.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点