刘如谦：2024年将进行首次先导编辑临床试验

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

日前，在纽约举行的第七届Chardan已传医学年会上，刘如谦教授表示，将在2024年进行先导编辑的首次临床试验。

2019年10月21日，基因编辑技术先驱刘如谦教授在Nature期刊发表论文【1】，开发了一种全新的精准基因编辑工具——先导编辑（Prime Editor，PE），无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。该工具“原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异的89%”。

此后，刘如谦围绕该技术创建了公司——Prime Medicine，该公司于2022年10月在纳斯达克上市。

此前基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术依赖于DNA双链断裂（DSB），而DNA双链断裂可能会导致不良后果，例如不可预知的基因序列的插入或缺失、染色体异常、潜在致癌风险等等。同样由刘如谦开创的碱基编辑（Base Editor）无需DNA双链断裂即可实现精准基因编辑，但它只能编辑单个碱基。而先导编辑（Prime editor），无需DNA双链断裂，不但可以实现碱基编辑，还能实现多碱基的精准插入与删除。

2023年5月，刘如谦团队在Nature Biotechnology期刊发表论文【2】，对先导编辑进行了改进和升级——双先导编辑（Twin Prime Editing，TwinPE），能够实现大片段DNA的删除、替换、整合和倒位，为治疗复杂人类遗传疾病或大型基因突变所致的人类遗传疾病提供了有效工具。

刘如谦教授对推进碱基编辑和先导编辑的研究团队表示了敬意，目前已经有超过1000篇关于碱基编辑和先导编辑的研究论文，该领域从基础研究到临床前研究，再到临床应用的发展都很快。

在今年8月发布的第二季度业绩中， Prime Medicine 传达了明年对其核心技术先导编辑进行首次人体临床试验的可能性，并公开列出了预期将要到来的里程碑：最早在2024年完成首次IND申报。此外，Prime Medicine 在上个月向投资者表示，预计在2025年将提交更多IND申报。

相比之下，刘如谦于2016年开发的碱基编辑（Base Editor）正在进行6项临床试验。

目前，Prime Medicine 官网上共列出了18个研发项目，目前进度最快的是治疗慢性肉芽肿病（Chronic Granulomatous Disease，CGD）的疗法，处于IND申报阶段。这是一种X染色体连锁隐性遗传疾病，由于编码细胞色素b的qp91-phox亚单位基因突变引起，患者反复发生全身各部位的化脓性感染，严重者会发生败血症而危及生命。

今年5月，Prime Medicine的研究人员在美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）第26届年会上提交了最新临床前数据，报告了先导编辑修复慢性肉芽肿病（CGD）致病突变的潜力。报告显示，对来自4名捐赠者的CD34+长期造血干细胞的先导编辑精确纠正了p47phox致病突变，编辑水平超过92%，并恢复了这些细胞后代的NADPH氧化酶活性和髓细胞功能。

在ASGCT会议上，Prime Medicine重点介绍了其先导编辑辅助位点特异性整合酶基因编辑平台（PASSIGE™）平台，展示了其在不使用病毒载体的情况下产生多重编辑的CAR-T细胞疗法治疗某些癌症和免疫疾病的潜在应用。

此外，还有3个项目处于先导优化阶段，分别用于治疗威尔逊氏症（Wilson's Disease，WD），使用脂质纳米颗粒（LNP）递送；视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP），使用腺相关病毒（AAV）递送；弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia，FA），使用腺相关病毒（AAV）递送。

研发管线

在此次会议上，刘如谦表示，腺相关病毒（AAV）已经失去了一些基因治疗研发人员的青睐，他们担心需要重新评估AAV对患者的伤害，AAV通常会诱发高滴度的中和抗体，使第二剂AAV难以起作用。而这在基因组编辑中不太可能是问题，只要基因编辑疗法足够有效，就可以实现一次性治疗。

刘如谦进一步解释道，如果你去看一下现在的新一代AAV，它们具有肝外靶向能力，可以靶向以前AAV具有挑战性的器官，例如大脑、肌肉或肺部。我认为这些AAV将成为递送这些基因编辑估计的强大工具，特别是我们预计只需要递送一次就能给病人带来永久的治疗益处的基因编辑工具。

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1711-4

https://www.nature.com/articles/s41587-023-01758-z

https://primemedicine.com/pipeline/