大连化物所陈庆安课题组 Chem. Sci.: 光致EDA复合物引发的烯烃双官能团化反应

导语

含氮分子广泛存在于天然产物、药物中，同时在有机合成中发挥着重要作用。特别地，β-官能化的氨基化合物在药物活性和配体设计方面表现出独特的性质。烯烃的双官能化反应为此类结构的合成提供了简洁、高效的途径，但是如何在温和条件下模块化合成一系列β-官能化的氨基化合物具有一定的挑战性。近日，中科院大连化学物理研究所陈庆安研究员课题组在该领域取得了新进展（Chem. Sci.2023, DOI: 10.1039/D3SC03667G）。

前沿科研成果

光致EDA复合物引发的烯烃的双官能团化反应

通过烯烃的双官能团化反应来构建β-官能化的氨基化合物主要有以下几种途径：（1）利用过渡金属催化烯烃的双官能团化来构建（图1A），但相对苛刻的反应条件、金属残留等问题制约着该策略的应用；（2）利用光氧化还原策略通过多组分反应来构建β-官能化的氨基化合物（图1A）。相比于过渡金属催化，光氧化还原策略具有反应条件温和、操作简便等特点，但对于烯烃的亚胺官能团化受限于分子内环化，且大多需要贵金属光催化剂的参与；（3）能量转移（EnT）策略实现烯烃的双官能团化（图1B）。但这种能量转移催化策略依赖于双功能试剂的设计和合成，并且通常需要多步合成来引入其他官能团，一定程度上限制了其结构的快速高效构建。考虑到当前的问题，另一种策略是电子供体（donor）-受体（acceptor）（EDA）复合物的直接光激发（图1C），产生的自由基可以通过烯烃来捕获。但是目前电子供体和受体同时被烯烃捕获缺乏充足的研究。基于此，本文利用缺电子的O-芳基肟与一系列的富电子供体形成的相应的EDA复合物，在可见光的照射下，形成亚胺氮自由基以及供体相应的自由基，进而与烯烃作用，得到一系列β-官能化的氨基化合物（图1D）。

图1. 通过烯烃双官能团化构建β-官能化的氨基化合物（来源：Chem. Sci.）

研究团队以O-芳基肟（1a）、苯乙烯（2a）、苯基亚磺酸钠（3a）作为模板底物进行条件优化。在获得最优条件后，对各类底物进行考察。芳环不同位置上的吸电子或者给电子取代基的单取代苯乙烯类底物都可以兼容，对于1,1-双取代烯烃底物，不同取代基都能很好地进行反应，1,2-或者多取代烯烃底物在兼顾收率的情况下，可以实现高区域选择性以及非对映选择性得到β-官能化的氨基化合物；对于亚磺酸钠盐，芳基取代和烷基取代都可以很好地兼容（图2）。

图2. 底物范围（来源：Chem. Sci.）

为了评估该策略的适用性，分别对天然产物以及药物衍生的复杂烯烃进行双官能团化，并对相关药物进行合成。该策略可以实现由简单原料通过3-4步来合成复杂的药物分子（总收率：35-53%），并且可以实现相同类型药物的快速构建，而不必因为某个基团的变化从头合成（图3）。

图3. 策略应用于复杂烯烃以及合成药物分子（来源：Chem. Sci.）

随后，通过UV-vis光谱测试、自由基抑制和捕获实验、竞争实验等手段，并借助DFT理论计算来更深刻地理解整个机理过程，研究团队提出了可能的机理。在可见光的照射下，形成的EDA复合物受到激发，发生SET过程，得到相应的亚胺氮自由基以及砜自由基。由于自由基性质的不同，砜自由基优先与烯烃作用，产生的烷基碳自由基与亚胺氮自由基发生自由基偶联反应得到相应的产物（图4）。

图4. 机理实验及可能反应途径（来源：Chem. Sci.）

在对反应机理理解的基础上，对该策略进行进一步的拓展与延伸。不同的电子供体在该策略下得到应用，可以用于构建C-C、C-S、C-P键。值得注意的是，β-氨基膦衍生物已被广泛用于构建多种配体或有机催化剂，因此，可以利用该策略快速构建有机膦库。烯基砜是一种优异的迈克尔受体，作为共价蛋白酶抑制剂在生物学研究中具有广泛的应用，通过将烯烃更换为α-卤代烯烃，可以用于构建一系列官能化的烯基砜化合物，同时也可以用于构建 (Z)-β-氨基烯基膦（图5）。

图5. 构建多种多样的β-官能化的氨基化合物（来源：Chem. Sci.）

综上所述，陈庆安团队发展了一种光致EDA复合物引发的的烯烃的亚胺官能团化反应。通过对电子供体和电子受体的合理选择，可以在温和条件下，以高区域选择性和非对映选择性得到一系列β-官能化的氨基化合物。并且利用该策略可以实现对于复杂药物的简便模块化合成，此外，结合相关的机理研究提出了可能的反应过程。该方法也为烯烃的多样性双官能团化提供了新思路。

该工作近期发表在《化学科学》上（Chem. Sci.2023, DOI: 10.1039/D3SC03667G），中科院大连化物所博士研究生张祥新为第一作者，陈庆安研究员为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金会的大力资助。

课题组简介

课题组常年招聘副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。

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研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。

自开展独立研究工作以来，以通讯作者先后在国际权威期刊上发表研究论文40多篇，包括Nature Catal.（1篇）、Nature Chem.（1篇）、Nature Commun.（3篇）、J. Am. Chem. Soc.（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（8篇）、Adv. Sci.（1篇），ACS Catal.（2篇）、Chem. Sci.（3篇）、Chin. J. Catal.（3篇）、Cell Rep. Phys. Sci.（3篇）和Chem. Catal.（3篇）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

邀稿

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