河南师范大学郭海明课题组Org. Lett.：电氧化钌催化6-芳基嘌呤与炔烃环化构筑嘌呤盐类化合物

导语

嘌呤类化合物与体内存在的核酸、激素、神经递质等结构相似，在动植物的生命活动如细胞信号传导、基因编码和能量代谢等各种过程中都发挥着极其重要的作用，可以作为针对疾病靶点治疗的药物。通过对嘌呤核苷的结构修饰，已经获得多种具有重要生物活性的先导化合物，包括众多的临床药物。与此同时，多环嘌呤及其核苷类化合物通常具有良好的荧光和生物活性，由于碱基共轭体系的扩大，使得该类化合物的荧光强度大大增加。多环嘌呤类化合物通常可以用来测定核酸序列、检测病原体、分析基因的表达，在诊断遗传疾病的发病机理方面发挥着巨大的作用。因此，对该类化合物的合成及荧光性质进行研究具有重要的理论意义和应用价值。2022年，河南师范大学郭海明课题组通过铑催化6-芳基嘌呤核苷和炔烃的环化反应构建了一系列具有良好荧光活性的多环嘌呤盐，通过改变取代基可以有效地调控其吸收和发射波长。该反应需要使用铜盐或者银盐作为氧化剂，而且反应无法兼容羟基未保护的嘌呤核苷（脱氧核苷）类底物，因此需要额外的保护和脱保护步骤。

与铑相比，钌及其配合物更加廉价且具有独特的催化特性，在导向基碳氢键官能团化中得到了广泛的研究与应用，其通过与不同的导向基螯合配位，选择性地对芳环片段上的碳氢键进行活化，形成环金属中间体，随后可进行烷基化、烯基化、芳基化、环化、去芳构化等多样性的官能团转化。近日，河南师范大学郭海明课题组利用有机电氧化替代传统的化学氧化剂，发展了更加绿色可持续的电化学氧化钌催化构筑嘌呤盐类化合物的方法，对于羟基未保护的嘌呤核苷类具有良好的兼容性，相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02208）。

前沿科研成果

钌(II)催化C6 -芳基嘌呤/嘌呤核苷的[4 + 2]电氧化环化

图1（图片来源：Org. Lett.）

作者以6-苯基-9-苄基嘌呤1a和二苯乙炔2a作为模板底物对反应条件进行筛选，结果表明以GF/Pt作为电极，[RuCl2(p-cymene)]2 (5mol%)作为催化剂,Zn(OTf)2 (2equiv)作为添加剂,三氟乙醇与水（2：1）作为溶剂，65°C条件下,可以以90%收率得到嘌呤盐产物。当用HOTf、NaOTf和KOTf替换Zn(OTf)2时，收率大幅下降，表明锌盐在反应体系中可能起到三个作用：1.配阴离子供体，2.电解质，3.活化炔烃的试剂。将OTf换为BF4、ClO4和NTf2时，能以良好的收率得到具有不同配阴离子的嘌呤盐化合物。用空气、氧气、铜盐或者银盐等化学氧化剂代替电氧化时，收率均有不同程度的下降，体现了电氧化在反应中的独特优势。

图2（图片来源：Org. Lett.）

在最优条件下作者对嘌呤核苷类化合物进行了考察。结果表明，苯环上连有不同给电子基和吸电子基时均能兼容，当嘌呤9位连有甲基、环丁基、酯基、烯基以及含有药物活性片段的羟基时，反应也能顺利进行。当使用核糖嘌呤核苷、脱氧核糖嘌呤核苷和阿拉伯糖嘌呤核苷时，反应能以优异收率获得目标产物。值得一提的是，含有未保护羟基的6-苯基嘌呤核糖核苷能够以58%的收率得到目标化合物。

图3（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者对一系列炔烃进行了考察，苯环对位连有给电子基和吸电子基时，在标准条件下均能顺利得到产物，同时该体系也可以兼容不同直链烷基炔烃。接下来，作者尝试不同芳环-烷基取代的非对称炔烃，反应表现出了良好的区域选择性，芳香取代基选择性靠近氮原子，部分炔烃能够获得单一区域选择性产物。此外，含有复杂天然产物或者药物分子结构（如：布洛芬、萘普生、雌酮和丙磺舒）的不对称炔烃底物，也能以优异的区域选择性和收率得到相应产物。

图4（图片来源：Org. Lett.）

图5（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者对反应机理进行探究，首先进行了氢氘交换和KIE实验，结果表明该反应碳氢键断裂不是反应的决速步。随后，作者合成了环钌络合物5和6，实验表明5和6均有良好的催化活性，是反应中可能存在的中间体；接下来作者进行了循环伏安法实验，最终提出可能的循环机理：首先催化剂前体[RuCl2(p-cymene)]2在Zn(OTf)2的存在下转化为具有更高催化活性的 RuII金属配合物A；随后在碱存在下，嘌呤底物1位的氮原子与RuII金属配合物进行配位，将其导向至芳基邻位 C-H 键并进行活化得到关键的五元环钌中间体B；紧接着，炔烃对中间体B进行迁移插入得到七元环钌中间体D，中间体D迅速经历还原消除，得到稳定的零价钌夹层配合物E。E在阳极被氧化，生成最终目标产物，并实现RuII活性催化剂的再生，实现了整个反应的催化循环。

图6（图片来源：Org. Lett.）

相关成果近期在线发表于Org. Lett.。硕士研究生罗仪蕊和青年教师杨启亮为文章共同第一作者，郭海明教授为第一通讯作者。

论文信息：
Ruthenium(II)-Catalyzed [4 + 2] Electro-Oxidative Annulation of C6-Arylpurines/Purine Nucleosides，Qi-Liang Yang*, Yi-Rui Luo, Rong-Yi Xu, Bei-Ning Zhang, Yan-Ni Zhang, and Hai-Ming Guo* https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c02208

课题组简介

郭海明教授课题组长期致力于不对称合成、核苷的选择性结构修饰、分子的荧光标记与荧光识别、核苷类药物的设计与合成。详情见课题组主页：https://www.htu.edu.cn/hxxy/_t251/2011/0105/c3516a46609/page.htm.

教授简介

郭海明，男，河南师范大学化学化工学院教授，现任洛阳师范学院校长、党委副书记。1997年本科毕业于河南师范大学化学系；2000年获河南师范大学化学与环境科学学院理学硕士学位；2006年在中国科学院成都有机所获理学博士学位；2007.4-2008.7于美国Scripps研究所从事博士后研究。2008年至今就职于河南师范大学化学化工学院。目前主要研究方向：不对称合成、核苷合成方法学研究、核苷类药物的设计与合成。以通讯作者在Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文100多篇。

邀稿

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