Nature：治疗脱发的秘方可能在“毛痣”里！

造成容貌焦虑的健康问题不少，例如脱发，又例如某些胎记。长黑毛的黑色胎记如果长脸上，必定严重损害颜值，不过最近科学家报道称，这种名为“毛痣”的色素痣胎记竟有着促进头发再生的魔力，有望应用于植发。

研究团队发现毛痣中衰老状态的黑素细胞能分泌骨桥蛋白，后者侵入毛囊干细胞，直接促进毛发生长。此外，他们给小鼠移植人类毛囊，并注射骨桥蛋白，结果原本在小鼠身上休眠的人类毛囊长出了头发……

欣赏毛囊的美妙与复杂

马克西姆·普利库斯（MaksimPlikus）是一位来自加州大学尔湾分校的细胞生物学家，对头发充满热情和见解。根据他滔滔不绝的讲述，我们可得知一些深度真相：

树懒的毛发因共生藻类而呈绿色；非洲黄冠鼠进化出中空结构的毛发，能咀嚼有毒树皮并将含毒素的唾液涂抹至毛发上；“普利库斯”（Plikus）这个姓氏在拉脱维亚语中意为“秃顶”……

普利库斯博士在东欧长大，不过并非拉脱维亚人，也没有秃顶。加入实验室后的他在显微镜下解剖大鼠胡须。这很难，因为手会抖，但他最终掌握了窍门。“开始欣赏毛囊的美妙”。

获得病理学博士学位前，普利库斯曾在一家毛发移植诊所实习，也创办了自己的实验室，致力解决与激素相关的脱发问题。在雄激素性脱发中，毛囊的干细胞处于休眠状态，这意味着它们停止产生新毛发。原本浓密的秀发会逐渐变细，变得易于脱落，最终消失。

这些微小的结构实际上非常精细巧妙，但大多数人并不认为它有多复杂。

科学研究一直低估脱发。我们把它视为一种外貌困扰而非医疗问题，“毕竟一个人不会因脱发而丧生”。但脱发对心理健康的影响是不可小视的——有研究报告称，部分病人会因脱发而拒绝化疗。

现阶段，治疗脱发的选项很少。两种药物，非那雄胺（finasteride）和米诺地尔（minoxidil），可以减缓甚至阻止头发脱落，但无法确保头发再生，而且当治疗停止后，效果也会消失。除了药物，也可通过手术将毛囊从后脑勺移植到顶部。

普利库斯在追逐防脱治脱的过程中，意外发现自己不仅探索了秃顶的机制，还对衰老问题有了新见解。

毛痣和脱发一样，都严重影响患者容貌。顾名思义，毛痣就是长着硬质毛发的黑斑，常出现于面部、颈部、胸部和下肢等全身各部，有癌变风险。

过去十年间，普利库斯团队深入研究毛痣长毛发的原因，希望找到一种能令头皮产生相似能力的蛋白质。现在他们找到了——骨桥蛋白（osteopontin）。

骨桥蛋白令小鼠长出人发

2023年6月份，研究团队于《自然》报道了一系列实验结果。他们发现骨桥蛋白可促进小鼠毛发生长，不仅如此，它对移植到小鼠身上的人类头发也能产生相同作用。

此发现之于头发再生意义重大，同时也提出了一些关于衰老细胞的有趣问题。毛痣中的骨桥蛋白来自看似衰老的黑素细胞。

毛囊中的黑素细胞能生产黑色素，是赋能黑亮秀发的源泉。所谓的“看似衰老”意指细胞没有死亡，却不再分裂。

这种衰老状态具有保护作用，因为它阻止发生致癌突变的细胞增殖、转化为肿瘤，但这种保护是有代价的：衰老研究学者一直认为此类细胞会损害周围的年轻细胞；而当它们停止复制时，它们还可能通过分泌有害分子并增加炎症和功能障碍，而导致衰老相关疾病。

老在毛痣形成中起着关键作用：黑素细胞发生危险的突变后，能停止增殖，用以防止自己转化为侵袭性癌症。而在这种状态下，会产生某种物质令毛囊里的纤小毛发长得又长又粗——即使其他细胞不生长，它们也一定要长。因此，我们能看到毛痣患者病变处那十分扎眼的长毛。普利库斯说道：

毛痣中发生的情况与秃顶人士的头皮完全相反。这令我着了迷。衰老的黑素细胞竟能产生如此强效的毛发再生作用，要知道它们本该处于休眠状态！我们首次证明，在某些情况下，毛囊处衰老黑素细胞分泌的分子有利于头发生长。

此外他也指出，通常来说，毛痣能长出毛发，意味着没有癌变发生。这样的毛痣可以持续数十年而无癌变之危。

2022年，普利库斯团队发现一种名为 SCUBE3的蛋白质对于小鼠皮毛再生至关重要：SCUBE3激活了小鼠毛囊里的干细胞。

普利库斯设想有一天开展试验，利用SCUBE3对人类头皮做微针治疗，以促进头发生长。不过他认为啮齿动物毛发里的SCUBE3格局太小，人类毛痣上的毛发，才可助他找到SCUBE3激活生发通路中的信号分子。

研究团队从毛痣组织中分离出黑素细胞，作深入观察，对遗传物质进行测序，然后花费数月时间分析，确定了黑素细胞产生的、直接促进生发的信号分子，也就是本文开头介绍的骨桥蛋白。

正常皮肤的骨桥蛋白来自位于毛囊底部的真皮乳头。而普利库斯等人发现，黑素细胞中过量的骨桥蛋白似乎能侵入毛囊干细胞，从而启动毛发生长。

为证明衰老黑素细胞确能渗出令毛囊复活的骨桥蛋白，研究团队对毛痣小鼠进行改造，使其无法产生骨桥蛋白。如预期那般，毛痣长不出毛了……另一项测试证明，人类的毛痣过度产生了骨桥蛋白。

接着，普利库斯和同事准备利用此原理让小鼠的皮毛再生。人类头发会持续不断生长，小鼠则不然，若剃光其毛发，它们会保持一段时间的光秃状态。团队将骨桥蛋白注入一些刚剃毛小鼠的皮肤中。12天内，小鼠皮肤上长出新毛发。

下一步，他们收集来自植发医院的健康人类毛囊，并将其移植至小鼠身上。移植后，毛囊会经历某种可长达几个月的休眠；移植30天后，部分小鼠接受骨桥蛋白注射——过了20天，它们长出了人类头发。

同行的夸赞与疑问

到目前为止，这项新成果广受好评。耶鲁大学细胞生物学家瓦莱丽·霍斯利（Valerie Horsle，未参与工作）认为这篇论文非常出色且令人信服，更称赞作者团队精确定位了接收骨桥蛋白信号的毛囊蛋白CD44——没有CD44，骨桥蛋白也起不了作用。

新加坡国家皮肤中心（National Skin Centre Singapore）的临床医生兼毛发研究专家艾蒂安·王（Etienne Wang）表示：“我们经常看到毛痣患者身上那长着毛发的痣，但没有人真正把长毛的毛痣与不长毛的秃头皮放一起对比。普利库斯团队的发现是我们理解头发生长机制的关键。但我们也必须对新成果持谨慎态度，目前判断该工作是否适用于人类头皮，或者能否用于头发再生，还为时过早。”

另一方面，霍斯利对黑素细胞的衰老问题表达了质疑：目前学界对黑素细胞影响周围环境的方式知之甚少。正如论文所述，这些细胞之所以分泌骨桥蛋白，可能其衰老状态是最关键因素，但也可能实际情况并非如此。作者虽然提出了假说，但没有建立二者的实质关联，尚无足够证据表明衰老对组织的影响。

普利库斯介绍了近期关于斑马鱼的研究：如果你切除成年斑马鱼鳍的一部分，剩余的细胞中会有一些发生衰老。除非你去除衰老细胞，否则鱼鳍会自然再生。这一现象在小鼠胚胎发育过程中也会发生。此外，科学家切割成年小鼠肝脏和蝾螈四肢时，也观察到了相同情况。

鉴于上述种种，普利库斯推测，衰老的细胞能释放有助于机体愈合的蛋白质，而来自衰老细胞的分子可能有助于头发生长。

今年 6 月，普利库斯建立的初创公司 Amplifica 开始了骨桥蛋白人体试验。参与者通过微针将蛋白注射至头皮中。此外，Amplifica也在继续对SCUBE3蛋白的临床前研究。

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