哈佛教授辛克莱的研究，引首富马斯克关注，国人学者贡献却被忽视

几个月前，哈佛大学教授大卫·辛克莱发表了一项研究，通过一种新型重编程方法，成功使衰老细胞在4天内年轻3岁[1]。他本人更是乐观地预言，未来也许只需要一粒药丸就能逆转衰老。

就连一向反对抗衰延寿的世界首富马斯克，也忍不住好奇起来，在辛克莱的推特下留言询问研究细节。

重编程逆转衰老并不算稀奇，我们也报道过不少。

实验中“4天3岁”的抗衰成果，也只能说是正常发挥，毕竟还有贝索斯旗下Altos实验室“13天年轻30岁”[2]的研究珠玉在前。

图注：2022年的一项重编程实验中，53岁的皮肤细胞在13天内年轻了近30岁

这么听下来，辛克莱的研究似乎并不出彩？并非如此。

之前的研究大多数是通过基因疗法进行重编程，存在一个致命的缺陷——致癌，而辛克莱用的却是化学重编程方法，这就有了质的差别。

化学重编程，即通过化学物质进行重编程逆，不仅更加安全，成本也能大幅降低，更易于为大众所接受。技术成熟后，未来甚至可以将这些化学物质放在药丸中，只需一粒就可以实现重编程效果。

而辛克莱选择的路，就是希望找到能够模拟OSK重编程效果的化学物质，从而逆转衰老。

辛克莱的实验思路非常清晰。

No.1

找到有重编程潜力的化学小分子

此前，清华大学丁胜团队[4]、北京大学邓宏奎团队[5]都曾研究过化学重编程的问题，成功发现了一些能够诱导重编程的化学小分子。

辛克莱在这些研究成果基础之上，选取了24个能够诱导重编程的化学小分子，每5-7个为一组，排列组合，从中进行筛选。

No.2

验证混合物的重编程效果

为了快速完成筛选，辛克莱团队开发了一种高通量细胞检测方法——NCC系统。

NCC意为核质分离，该现象在细胞衰老过程中受到破坏。

为了便于理解，可以把细胞想象为一家公司，其中细胞核是总经理，负责公司的策略和方向（储存和处理遗传信息）；细胞质是生产部门，代谢和蛋白质合成等大部分生命活动都在这里进行。

总经理和生产部门都有各自的职能，但又可以通过邮件、文件（核孔复合体）等方式交流协作，这种既相对独立又有物质交换的情况，就是“核质分离”。

图注：细胞中的不同区室分割，其中C为细胞质，Nu为细胞核

但在细胞衰老过程中，核质分离被破坏，相当于公司运行方式出现问题，总经理的秘密文件错误地流传到了生产部门（核蛋白渗漏到细胞质中），或者是生产部门交给总经理的产品无法成功送达（蛋白质无法输入到细胞核中），最终影响到整个公司的发展。

而基于核质分离开发出的NCC系统，可根据细胞的核质分离受损程度，分辨重编程对于衰老细胞的逆转效果，从而快速筛选出具有强大重编程效果的混合物。

图注：NCC系统中，衰老细胞中的荧光蛋白mCherry和eGFP聚集显著增加，表明核质分离被破坏

插播一句，通过NCC判别细胞衰老程度，从而确定重编程效果，这个方法也不是辛克莱首创。2015年，美国加州索尔克研究所弗雷德·盖奇团队对人类神经元重编程时，就用过这个方法[6]。

如果要说有什么创新的话，盖奇团队只对细胞进行了全转录组RNA测序，辛克莱则在此基础上更进一步，使用了转录组衰老时钟测试转录组年龄。

这样的微调，可能、也许、大概算得上是一种创新。

No.3

发现重编程效果较为显著的小分子混合物

结果显示，在NCC系统测试的80个混合物中，有6个混合物脱颖而出，它们分别是：

图注：6个小分子混合物的成分

这6个小分子混合物，都显著改善了衰老细胞的核质分离，其中VC6TF（混合物1）效果最为突出。

图注：6个小分子混合物中的荧光蛋白eGFP和mCherry信号

进一步探究混合物对细胞转录组年龄的影响，研究人员发现6个小分子混合物都能显著降低了衰老细胞的转录组年龄。其中，混合物1-3的影响更为显著，治疗4天后测得的年龄就减少了3岁多。

此外，化学重编程后，细胞内与衰老细胞相关的转录特征、功能障碍也得到改善。

论文发表后，辛克莱在采访中表示：

“一直以来，我们的极限也只是延缓衰老，但这项研究表明我们可以逆转它。过去这个过程（重编程）因为涉及基因治疗，无法广泛应用。但现在我们发现，只用一粒药丸逆转衰老是有可能实现的。”

然而，许多科研人员、学者则表示，化学重编程的确有望实现这样的未来，但辛克莱的研究还远远没有达到这样的高度。

关于这篇论文，主要存在以下几点争议：

No.1

审校时间短

论文显示，期刊接收时间为6月30日，决定录用是在7月4日，正式发表时间为7月12日。

相较于其他论文动辄以月或者年为单位的审校修改时间，辛克莱这篇论文只用了5天就被录用。考虑到中间还有一个周末，让人不得不怀疑这篇论文的审校质量。

对此，辛克莱回应道，发得这么仓促是为了抢首发，因为他意识到化学重编程领域的竞争十分激烈。但大家不用担心审校问题，因为该领域的所有领袖专家都审过了这篇论文。他们一收到论文就立马开始看，所以效率才这么高。

然而，许多人对于这样的解释并不买账。因为这篇论文发在期刊Aging上，而辛克莱本人恰好就是该期刊的联合创始人及主编。

No.2

隐身的中国学者

论文发表当天，Aging期刊上还刊登了该研究的新闻稿，写道：“来自哈佛医学院的科学家开展的这项研究，发表了首个可以将细胞重新编程到更年轻状态的化学方法。在此之前，这只能通过强大的基因疗法来实现。”

辛克莱在推特上为这篇新闻稿做了宣传。

然而，辛克莱研究中的小分子混合物，源于我们国人学者的研究成果。

2013年，顶级科研期刊Science上刊登了一项重磅研究[5]：北大邓宏奎团队经过多次实验，筛选出7种小分子化合物组合，成功诱导小鼠体细胞转变为多潜能干细胞。

而辛克莱实验成果中，重编程效果最显著的VC6TF混合物组合，在邓宏奎的实验中已经进行过重编程尝试。

2022年，6月21日，Nature刊登了一项国人重编程的里程碑研究[4]。

清华大学药学院首任院长丁胜教授主导，对数千个小分子组合多轮分析，发现三种化学小分子组（TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6），能够将小鼠胚胎干细胞重编程为全能干细胞，有望在没有生殖细胞参与的情况下生长为完整的个体。

因此，辛克莱的研究无论从哪个角度来说，都称不上是首个化学重编程方法。

No.3

不够严谨

对于辛克莱的研究，很多学者认为其中有许多不合理的地方。

美国生化学家查尔斯·布伦纳在推特上写道：“辛克莱声称他的化学混合物（实际上由其他人开发）不会改变细胞身份，但他们没有进行单细胞测序来评估细胞身份——只有批量测序，这无法说明问题。”

他还指出，辛克莱6个小分子混合物的毒性，例如丙戊酸（VA）是一种抗癫痫药物，反苯环丙明（tranylcypromine）则是一种抗抑郁药，可能会对肝脏造成损害，“单独使用或组合使用并不安全”，呼吁大家不要自行尝试。

哈佛大学医学院前院长杰弗里·弗莱尔在推特上声援了布伦纳，对辛克莱的研究也提出了质疑。

截止发稿时，辛克莱没有就任何争议做出回应。

点评

无论是喜欢还是讨厌辛克莱的人，都不得不承认他至今依然是这个领域最具影响力的科学家之一。

因此，哪怕有人质疑辛克莱研究的研究性，哪怕这项研究未必如他所说的那样意义重大，但带来的百万级流量，却是实实在在的，使重编程再次成为关注的焦点。

然而，在这个过程中，国人学者的努力绝对不该被忽视。

任何一种化学小分子的筛选都不是一蹴而就的。在邓宏魁老师的实验中，为了筛选出山中基因Oct4的化学小分子替代品，团队筛选的小分子数量高达10000多个。

而多种小分子之间的不同组合，更是需要科研人员们反复试验与推敲，经过无数次失败的尝试后，才终于取得了期望的结果。

他们值得同样的掌声与欢呼。

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