广东
磷元素是组成生命物质的基本元素，手性膦氧结构单元存在于许多天然产物、药物及生物活性分子中。目前，手性膦氧化合物的制备主要依赖于手性辅基诱导，利用廉价过渡金属催化策略制备手性膦氧化合物的研究相对较少。近日，兰州大学杨尚东教授课题组报道了以消旋的叔丁基二级膦氧化合物以及芳基三氟甲磺酸酯为原料，通过镍催化动力学拆分策略，高效、高选择性地合成一系列手性膦氧化合物。
与自然界广泛存在的碳手性化合物不同，膦手性化合物主要依赖于人工合成。关于手性膦氧化合物的合成方法主要有潜手性膦氧化合物的手性拆分策略、分子内手性传递、手性叔膦不对称氧化、基于膦氧化合物的不对称催化策略。早期主要利用手性拆分以及手性传递两种策略合成手性膦氧化合物，但是，需要使用当量甚至过量的手性试剂作为手性源，经济成本较高。近年来，伴随着过渡金属催化反应的不断发展和创新，过渡金属不对称催化策略构建手性膦氧化合物的研究取得了瞩目的成果，根据反应类型的不同，可以归纳为：去对称化策略、动力学拆分策略、动态动力学拆分策略以及二级膦氧化合物的不对称催化策略。其中，钯、铑催化合成手性膦氧化合物的策略已经得到了广泛地研究，利用廉价过渡金属催化的动力学拆分策略研究相对较少，并且通过一步反应实现两种手性膦氧化合物的构筑，具有较高的原子经济性。
基于此，杨尚东教授课题组设想通过消旋的叔丁基磷氧化合物与芳基三氟甲磺酸酯进行交叉偶联反应，采用镍催化的动力学拆分策略，通过一步反应，模块化构建手性二级膦氧化合物和三级膦氧化合物（图1）。
图1.动力学拆分合成手性膦氧化合物
首先，作者以消旋的叔丁基磷氧化合物及1-三氟甲磺酸酯萘为原料, Ni(COD) 2 为催化剂，对反应条件进行优化，最终以手性二茂铁N,P双齿配体L3作为手性配体，K 2 PO 4 作为碱，DME作为溶剂，40℃条件下反应4 h，以38%的产率及90% ee值得到手性二级膦氧化合物，以46%的产率及90% ee值得到手性三级膦氧化合物（表1）。
表1. 条件优化
在最优反应条件下，作者对动力学拆分合成手性膦氧化合物的底物范围进行了考察。总的来说，该反应具有良好的普适性（表2）。取代基的电性以及位置对反应略有影响，通过调控反应时间、温度以及原料的量均能以较高的收率及优异的对映选择性得到手性拆分原料以及偶联产物。
表2. 底物扩展
为了进一步展示该催化体系的实际应用价值，作者利用该方法进行了克级反应，在标准条件下，将原料放大至5 mmol，40℃条件下反应4h，最终以41%的产率及99% ee值得到拆分手性二级膦氧化合物，以50%的产率及86% ee值得到手性三级膦氧化合物，重结晶之后可以得到 >99% ee的手性三级膦氧化合物（图2）。随后，作者将拆分得到的二级膦氧化合物进行衍生化，得到一系列具有膦手性的手性配体。
图2.克级反应及应用
相关研究工作发表于Science China Chemistry。张茜博士与硕士研究生王少秋为文章的共同第一作者，杨尚东教授为文章的通讯作者。详细内容见Xi Zhang, Shao-Qiu Wang , Shang-Dong Yang. Nickel-catalyzed kinetic resolution to achieve P-chiral phosphine oxides and sec-phosphine oxides. Sci. China Chem., 2023, doi: 10.1007/s11426-023-1678-1.
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