Nat Neurosci：新思路—产后和围绝经期抑郁症发病的神经环路机制

生殖激素水平的波动与妇女的情绪变化有关，雌激素水平的快速下降与女性患重度抑郁症（MDD）的风险增加密切相关，尤其是在产后和围绝经期的情况下如产后和围绝经期抑郁症。然而，其神经回路的机制尚不清楚。

基于以上背景，2023年7月31日美国加州大学Huizhong W. Tao研究团队在Nature neuroscience发表论文“The medial preoptic area mediates depressive-like behaviors induced by ovarian hormone withdrawal through distinct GABAergic projections”。揭示了内侧视前区通过不同的GABA能投射介导卵巢激素撤减引起的抑郁样行为。

在这里，作者报道了内侧视前区（MPOA）GABA能神经元介导雌性卵巢激素停用后小鼠的多面抑郁样行为，这可能归因于表达Esr1的GABA能神经元的活性下调。增强这些神经元的活性可以改善经卵巢激素撤减（HW）处理的小鼠的抑郁样行为，而降低它们的活性则会导致抑郁样行为。两个独立的亚群介导不同的症状：一个投射到腹侧被盖区的亚群介导快感缺乏，另一个投射到腹外侧导水管周围灰质的亚群介导焦虑样行为。这些投射分别增强了VTA中的多巴胺能神经元和中缝背侧的5-羟色胺能神经元的活性，并增加了多巴胺和血清素的释放。因此，MPOA介导生殖激素水平导致的抑郁样行为的转变。

图一 MPOA GABA能活性受HW的调节，并与抑郁样表型相关

为了研究MPOA环路在生殖激素波动引起的情感效应中的作用，作者利用了成熟的啮齿动物HW模型。通过一系列糖水偏好，悬尾以及强迫游泳行为测试小鼠抑郁行为，高架十字迷宫迷宫矿场测试焦虑样行为。HW去卵巢雌性小鼠表现出一系列抑郁样行为；对Vgat-Cre小鼠的MPOA中光遗传标记的GABA能神经元以及未标记的神经元进行记录MPOA神经元是否能对HW产生活性变化的反应。发现在HW处理的动物中，标记的神经元的基线放电率明显低于对照组。相比之下，未标记的神经元在HW处理组和NHW对照组之间没有显著差异。这些结果表明，HW导致了MPOA神经元中特异性的GABA能群体的活性降低。且增强MPOA GABA能神经元的活性可以缓解HW诱导的抑郁样行为。作者的研究结果支持了在HW治疗的动物中，MPOA GABA能活性的减少与抑郁样行为之间的因果关系。

图二 沉默MPOAGABA→PAG和MPOAGABA→VTA投射对抑郁样行为产生不同的影响

MPOA GABA能活性的下调如何导致抑郁样行为？先前的研究表明，MPOA GABA能对VTA和PAG的投射有助于不同类型的动机行为。通过将编码cre依赖性的GFP的AAV注射到Vgat-Cre小鼠的MPOA中，作者观察到大量荧光标记的轴突投射，主要位于腹外侧PAG、VTA和下丘脑外侧区。通过光学抑制三个靶区的每个MPOA GABA能轴突，研究这三个主要的MPOA GABA能投射脑区在抑郁样行为表达中的作用。沉默对VTA的投射可以降低糖水偏好、幼崽的梳理和社会偏好行为，但对焦虑样行为没有影响。沉默对PAG的投射会增加静止和类似焦虑的行为，并减少幼崽的梳理和社会偏好，对糖水偏好没有影响。沉默对LHA的投影对测试的任何行为都没有影响。这些数据表明，MPOA GABA能投射到VTA和PAG可能介导抑郁样症状的不同方面，而那些对LHA的投射可能不发挥作用。

图三 MPOAGABA→PAG和MPOAGABA→VTA投射的激活减轻了抑郁样行为的不同特征

为了证实MPOA对VTA和PAG的投射参与了抑郁样行为，在HW处理的小鼠中，作者分别通过光刺激了VTA和PAG中的MPOA GABA能轴突末端。与对照组相比，GFP→VTA通路的激活对静止或焦虑样行为没有影响，但增加了糖水偏好、幼犬梳理和社会偏好。→PAG通路的激活并不影响糖水偏好，但减少了静止和焦虑样行为，增加了幼犬的梳理和社会偏好行为。PAG主要调节焦虑表型，而VTA主要调节快感缺乏方面的抑郁样表型。结果进一步表明，投射到VTA和vlPAG的MPOA GABA能神经元是独立的群体。

图四 MPOA GABA能活性促进VTA多巴胺能神经元活性

作者利用光遗传激活MPOA GABA能神经元并研究MPOA GABA能神经元如何调节DA神经元的活动。结果表明，增加MPOA GABA能神经元的活性可导致VTA多巴胺能神经元活性和DA释放的增强。VTA中所有被测细胞类型都可受MPOA GABA能轴突支配，其中GABA能神经元的神经支配率最高。先前研究表明VTA GABA能神经元可以强烈抑制局部DA神经元，MPOA GABA能轴突抑制VTA GABA能神经元可能导致DA活性增强。

图五 MPOA GABA能活性促进DR5-羟色胺能神经元活性

5-羟色胺能神经调节剂系统与抑郁样表型密切相关。作者检测了MPOA GABA能神经元是否可以调节DR5-羟色胺能神经元活性。结果表明，MPOA GABA能神经元也调节中脑血清素能活性。进一步测试了去抑制在MPOA GABA能神经元对DR Sert+神经元的兴奋作用中的可能作用。检测了vlPAG GABA能和谷氨酸能神经元以及DR Sert+神经元中单突触+对MPOA轴突激活的反应。发现MPOA GABA能轴突并不直接支配Sert+神经元，它们支配vlPAG GABA能神经元的概率远高于谷氨酸能神经元。数据表明，通过vlPAG GABA能神经元的去抑制回路可能解释了MPOA GABA能输出对DR5-羟色胺能活性的兴奋效应。

图六 GABA能神经元的Esr1+亚群介导HW诱导的抑郁样行为

为了直接测试MPOA Esr1+神经元在抑郁样行为中的参与，对HW处理和对照Esr1-Cre小鼠的神经元进行了全细胞切片记录。与NHW切片相比，在HW的高电流振幅下，Esr1+神经元的自发峰值率大幅降低，电流注射诱导的峰值数大幅减少。在HW处理的小鼠中，作者特异性激活了Esr1+神经元，并发现抑郁样行为得到了显著改善，类似于一般GABA能群体的激活。在完整的Esr1-Cre小鼠中，Esr1+神经元的光遗传沉默直接导致了抑郁样行为的表达。总之，研究结果表明，MPOA GABA能低活性主要通过GABA能神经元的Esr1+亚群介导HW诱导的抑郁样行为。因此，Esr1+神经元在介导HW诱导的抑郁样状态中发挥重要作用。

综上所述，表达esr1的GABA能亚群，在介导一系列HW诱导的抑郁样行为中发挥了关键作用。通过对VTA和PAG的不同投射，这些神经元分别调节中脑多巴胺能和5-羟色胺能神经元的活动。这些发现表明，MPOA可能是响应卵巢HW进而介导抑郁样行为的诱导和表达的重要中枢。这些发现可能会加强对与产后和围绝经期条件相关的抑郁症的理解。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01397-2

参考文献

Tao C, Zhang GW, Huang JJ, Li Z, Tao HW, Zhang LI. The medial preoptic area mediates depressive-like behaviors induced by ovarian hormone withdrawal through distinct GABAergic projections [published online ahead of print, 2023 Jul 31]. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-023-01397-2. doi:10.1038/s41593-023-01397-2

编译作者：知有（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）