一文了解，心脏瓣膜病领域治疗新进展

心脏瓣膜病（VHD）是全球心血管疾病发病和死亡的主要来源。近年来，心脏瓣膜病领域取得了众多进展，包括房颤对瓣膜疾病发展和评估影响的认识、风湿性心脏病的全球预防策略、继发性二尖瓣反流（SMR）的理解和管理、二叶式主动脉瓣（BAV）疾病的管理、与中度主动脉瓣狭窄（AS）相关的心血管风险增加，以及越来越多的经导管治疗手段。本文主要对VHD领域相关新进展进行介绍，以飨读者。

图1 心脏瓣膜病的相关概念

相关心脏瓣膜病流行病学

房颤与心脏瓣膜病

➤房颤可独立于瓣膜疾病发生。发生房颤的心脏表型特征包括心房增大、肺血管阻力增大、右心衰、前向血流降低、心输出量储备降低和心包抑制增加，均会导致不良结局。

➤房颤可导致功能性二尖瓣反流（MR）和三尖瓣反流（TR），有时可通过恢复窦性心律而逆转。

➤房颤与退行性瓣膜疾病有相同的心血管危险因素，包括但不限于高龄、高血压、糖尿病和高脂血症。

➤瓣膜疾病患者合并房颤的并发症包括卒中和系统性栓塞以及心血管和全因死亡的风险增加。任何形式的先天性瓣膜疾病合并房颤的患者结局更差。

➤瓣膜病干预后新发房颤患者预后较原有房颤患者的预后更差。

➤尽管有证据表明，合并房颤时未经治疗的瓣膜疾病与较高的风险相关，但指南仍建议将房颤作为干预时机的主要因素。

风湿性心脏病（RHD）

➤RHD是一种可预防的疾病，是由咽喉感染A组链球菌所致风湿热的结果。

√改善社会经济地位和获得适当卫生保健，可降低A组链球菌传播和感染风险。早期、及时识别和治疗此类感染，可大幅降低风湿热的发生，是一级预防策略的基石。

√针对A组链球菌的疫苗正在开发中。

√二级预防旨在预防风湿热复发和已确诊的RHD进展，包括每3或4周肌肉注射苄星青霉素G。

➤对于有症状的重度RHD，二尖瓣球囊瓣膜成形术和瓣膜修复/置换术是必要的。

继发性二尖瓣反流

➤MR 被认为是一种局部室壁活动异常导致二尖瓣叶正常或接近正常的患者瓣叶运动受限和关闭不全的左心室疾病（图2)。然而，由于SMR的异质性，情况更加复杂。

图2 SMR的病理生理和机制

➤最近研究显示，瘢痕和纤维化程度是SMR 不良预后（全因死亡、植入左心室辅助装置或心脏移植）的独立预测因素。

➤SAVE试验表明，即使是轻度SMR也会对预后产生很大的负面影响，可能是左心室重构的早期标志物。另外，梅奥诊所的一项研究表明，SMR的严重程度取决于反流量和有效瓣口面积。

➤由于SMR患者存在左心室功能障碍（整体和局部），因此可选择指南确定的药物治疗，也可能在高度选择的患者中进行心脏再同步治疗。

➤对于未考虑症状原因接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的SMR患者，可选择的方案包括①单纯CABG、②CABG联合二尖瓣修复或优选置换，或者③单纯CABG后密切观察，如果不能改善MR则选择经皮手术。

➤对于有症状的SMR患者，重要的是考虑这些症状是继发于充血或左室功能障碍、重构和瘢痕形成严重导致的心输出量低，以及MR程度是否与左室扩张程度成比例（图3)。

图3 a经导管二尖瓣植入装置及其各自的锚定机制；b原发性MR(i)和继发性MR(ii)的经导管二尖瓣缘对缘修复术。

➤SMR的经皮入路和外科治疗正在不断发展，目前是快速扩展的技术医疗设备的重点。

➤Gertz 等人在房颤患者中进行的一项具有里程碑意义的研究表明，通过导管消融术恢复窦性心律可降低SMR的严重程度。最近的一项3D超声心动图研究，进一步支持了窦性心律对SMR的有利影响。

➤在诊断时有房颤/房扑且既往无心脏瓣膜病的患者会继续发展为显著瓣膜反流的比例尚不明确。相关研究正在进行中。

二尖瓣疾病的介入治疗

对于二尖瓣解剖结构合适的重度原发性MR患者，外科二尖瓣修复可作为首选干预措施。然而，许多患者缺乏适合的解剖结构，或者由于年龄、合并症或技术障碍等导致心脏手术死亡风险增加。对于此类患者，越来越多的经导管治疗方式得到广泛应用。

缘对缘修复

➤经导管缘对缘修复术（TEER）是应用最广泛的经导管二尖瓣介入治疗，在治疗原发性MR且手术风险增加的患者中具有明确作用。

➤目前，TEER的长期耐久性和TEER后复发MR的最佳经导管策略方面仍存在不确定性。尽管MitraClip已获批用于治疗SMR，但COAPT和MITRA-FR试验的对比结果证明，关于接受TEER的理想SMR患者选择问题仍然存在。

腱索修复

➤腱索修复是经导管二尖瓣修复的另一种新技术，目前一项经心尖心脏不停跳临床试验（治疗二尖瓣P2扇贝连枷）正在进行中。其他几种经皮经间隔入路的新型经导管腱索修复装置正处于研究的早期阶段。

➤与TEER相比，经导管腱索修复术的潜在优势包括：由于瓣口面积减小，诱导二尖瓣狭窄（MS）较少；由于无组织桥障碍，复发MR的患者更容易应用经导管二尖瓣植入术。

经导管二尖瓣植入术（TMVI）

➤TMVI是一种新的微创治疗策略，适用于手术风险高的重度二尖瓣疾病患者，以及二尖瓣环钙化导致的钙化性MS患者。

➤在经过初步手术改进后，经间隔入路球囊扩张式经导管瓣膜植入治疗退行性二尖瓣生物瓣患者已成为一种安全有效的术式。严重二尖瓣环钙化中该术式的应用仍在研究中。

➤降低左室流出道梗阻（LVOTO）风险的策略，包括详细的心脏CT分析、先发室间隔酒精消融术以预防LVOTO、二尖瓣前叶撕裂，已将适用范围扩大到更多患者，并提高了手术成功率。

➤采用经间隔球囊扩张式瓣膜植入治疗二尖瓣环钙化引起的严重二尖瓣疾病患者的前瞻性MITRAL II试验正在进行中。

主动脉瓣狭窄：血流动力学亚群和新出现的治疗指征

经导管主动脉瓣植入术（TAVI）

➤TAVI现已成为外科主动脉瓣置换术（SAVR）风险中危或高危的AS患者的一线治疗。

➤2020 AHA/ACC心脏瓣膜病患者管理指南中，推荐TAVI 用于SAVR风险低且预期寿命≤20年的AS患者（I类适应症）。

➤TAVI的长期耐久性、术后的最佳抗血小板和抗凝方案、确定从永久性起搏器中受益的患者和降低相关风险的策略，以及TAVI期间脑栓塞保护的影响等管理方面，仍然存在不确定性。

➤初步研究表明，对于大多数TAVI患者，瓣中瓣治疗是可行且安全的，但仍需进行更大规模的研究。

中度主动脉狭窄

➤中度AS患者的死亡风险增加与进展至重度阶段有关，会导致严重压力超负荷，从而破坏代偿性心脏重构，导致症状或左心室收缩功能障碍，需要及时进行主动脉瓣置换。

➤研究数据表明，如果不及时治疗，中度和重度AS相关死亡率同样高，但尚不清楚死亡率增加是否与合并症有关。

➤正在进行的关于中度AS患者风险评估的深入研究表明，即使没有进展为重度AS，中度AS也与死亡率增加独立相关。死亡率增加与LVEF降低（<50%）、舒张功能障碍、临床心力衰竭、左心室整体应变异常以及 N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）升高相关。

低梯度主动脉瓣狭窄（LGAS）

➤将主动脉瓣面积小（≤1cm²）伴有低跨瓣压差（<40 mmHg）和峰值速度（<4 m/sec）定义为低梯度主动脉瓣狭窄 （LGAS）。

➤LGAS通常是由于前向血流量低（假设测量没有误差）或跨瓣后负荷高（即系统性高血压）所致。任何导致低前向流量的情况都可能导致 LGAS。

➤与高梯度主动脉瓣狭窄（HGAS）相比，即使在主动脉瓣置换术后，LGAS的预后也较差，低前向血流是死亡风险增加的独立决定因素。

➤即使LVEF保留，LGAS的不良预后也与房颤的高患病率有关。与窦性心律相比，与房颤相关的LGAS患者结局明显较差。

二叶式主动脉瓣（BAV）疾病

➤BAV疾病是常见的先天性心脏病，其遗传决定因素会导致主动脉病变，特征为主动脉壁的结构完整性和弹性降低。最常见的表型是左-右冠脉尖融合，其次是右冠脉尖和非冠脉尖融合。

➤BAV疾病最常见的进展是狭窄，其他并发症还包括反流、心内膜炎、主动脉夹层、栓塞性卒中、全身性栓塞。

➤TAVI在二叶式AS中的作用仍在不断发展；观察性研究表明，在高度选择的患者中有良好的结局，但缺乏评估该人群TAVI与外科手术治疗比较的随机试验。

三尖瓣反流

干预时机

➤目前的指南推荐，在有症状或至少存在进行性右心室扩张或收缩功能障碍时，或者在左心疾病接受心脏直视手术时出现显著TR或三尖瓣环扩张的情况下，对原发性TR进行三尖瓣干预。

➤当TR孤立存在时，有症状的TR通常对药物治疗有反应，而导致三尖瓣手术的右室扩张或收缩功能障碍的精确阈值尚不明确，因此当右心衰竭难治且合并肾脏和肝脏疾病时，需要延迟转诊至外科手术干预，但与高手术率和术后复发和死亡率有关。

➤正在积极研究更准确的右心室大小和收缩功能的定量指标（如3D超声心动图或CMR），以及确定TR手术治疗的早期触发因素以改善预后。

经导管三尖瓣介入治疗

➤只有10%的重度症状性TR患者接受手术治疗，而大多数患者仅使用利尿剂治疗。

➤目前，使用球囊扩张经导管瓣膜常规治疗生物瓣退化的三尖瓣瓣中瓣治疗手术成功率高。

➤许多经导管疗法正在研究中，包括使用MitraClip和Pascal装置的缘对缘瓣叶修复，在大多数患者中显示出良好的安全性和有效性。

➤在早期经验中，自膨式经股动脉EVOQUE 瓣膜植入在消除TR方面显示出良好的手术安全性和有效性，目前相关随机关键试验正在进行中。

➤未来研究中要解决的重要问题包括TR干预的最佳时机，各种设备与特定解剖结构的理想配对，以及这些治疗的长期益处和耐久性。

瓣周漏介入治疗

➤2020 AHA/ACC心脏瓣膜病指南建议，对于有瓣周漏（PVL）症状、合适的解剖结构且心脏手术高风险的患者行经皮PVL封堵术。

➤经皮PVL封堵术最常使用顺行经间隔技术治疗二尖瓣PVL；主动脉瓣PVL 采用主动脉后入路。

➤成功的经导管PVL封堵与生存率提高有关；因此，可将经导管PVL封堵术作为具有合适解剖结构的有症状患者的一线治疗。

➤对于解剖结构欠佳或既往经导管封堵尝试失败的患者，PVL的外科手术治疗在经验丰富的中心具有较高的成功率，但其死亡和不良事件风险较高。

未来的发展方向

➤尽管在心脏瓣膜病治疗方面取得了巨大进展，但仍存在许多问题和治疗差距。

➤为了解决日益增长的严重瓣膜病患者，仍然需要对新型经导管瓣膜修复和置换装置进行早期试验，以评估其安全性和有效性。

➤未来的研究还需要更好地了解钙化性VHD的病理生理学，并探索组织工程在新型人工心脏瓣膜开发中的可行性，人工智能在诊断和治疗瓣膜疾病中的作用，以及多瓣膜心脏疾病的复合手术和经导管干预。

参考文献

Eleid MF, Nkomo VT, Pislaru SV, Gersh BJ. Valvular Heart Disease: New Concepts in Pathophysiology and Therapeutic Approaches. Annu Rev Med. 2023 Jan 27;74:155-170. doi: 10.1146/annurev-med-042921-122533. Epub 2022 Nov 18. PMID: 36400067.

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