热心肠GIP：帮脂肪找“家”

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GIP如何促进脂质的储存？听李焱教授怎么说！

干净整洁的房间让人心旷神怡，但如果居住环境杂乱无章，满地狼藉，我们的心情、工作、生活都会受到影响。

而在人体中，脂肪也有属于它的“家”，那便是“脂肪组织”。正常生理状态下，脂肪会储存到脂肪组织中，而其一旦到其他位置中储存，就会发生异位脂肪沉积，人体可能出现一系列代谢问题。

那么，怎样让脂肪找到它正确的“家”？“医学界”特邀中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授讲解脂质代谢与代谢性疾病的关系，并对减少异位脂肪沉积、维持脂质代谢稳态的研究进行详细介绍。

脂肪组织充当“建筑支撑”，白色脂肪组织构建主要储存场所

碳水化合物、脂肪、蛋白质是人体内的三大营养物质[1]，其中，脂质代谢涉及多个重要脏器和激素的参与。李焱教授介绍：“以往，业界认为脂肪组织起到能量储存的作用，也有支撑内脏组织结构的作用。比如瘦的人容易胃下垂，其实与缺乏脂肪组织支撑有一定关联。”

随着人类科技的进步，人们对脂肪组织的作用有了进一步的了解。李焱教授指出：“脂肪组织不仅仅是能量物质的体现，有人认为部分脂肪组织也是人体里的‘内分泌组织’[2]※。”

那么，机体的脂质代谢到底是如何进行的？

当人体进食后，膳食脂肪通过胃肠道中的酶分解乳化水解，进行脂质代谢。膳食脂肪主要包含甘油三酯 （TAG） 、磷脂和其他甾醇等，参与代谢过程 （图1 ） [3] 。

图1 餐后脂质代谢过程[3]

注：TAG：甘油三酯；LPL：脂蛋白脂肪酶；DNL：脂肪从头合成；NEFA：非酯化脂肪酸；ATGL：脂肪组织甘油三酯脂酶；HSL：激素敏感脂肪酶；VLDL：极低密度脂蛋白；ATP：三磷酸腺苷；IMCL：肌细胞内脂质

其中，TAG水解为非酯化脂肪酸 （NEFA） 和甘油。部分水解后的NEFA和甘油形成脂质复合物，部分脂质复合物到达骨骼肌、肝脏等，能够被氧化供能，以满足能量需求。而大部分未被利用的脂质复合物通过分解、合成等途径，储存在脂肪组织中[3]。

人体中膳食脂肪主要的“家”是白色脂肪组织 （WAT） [4]。WAT是一个高度动态、多功能和常用储存场所。生理状态下，WAT是膳食脂质的关键“缓冲液”[4]，在空腹状态下释放游离脂肪酸 （FFA） ，并在餐后状态下储存膳食脂质。

“但如果能量过剩，超出了机体所需要的能量，通俗一点就是‘吃得太多’，该怎么办？”李焱教授提出，“如果我们无限制地吃，直到超出人体能量需求，WAT的储存能力就会重塑和扩增，导致脂肪细胞增生、肥大[4,5]。”

当人体营养过剩时，比如高脂肪或高糖摄入后，脂肪组织需要储存额外的热量，储存方式有两种，包括“健康储存”和“不健康储存”。“健康储存”通过脂肪细胞数量增加，也就是脂肪细胞增生来实现，其引起的肥胖称为“代谢健康型肥胖”。“不健康储存”通过脂肪细胞体积增大，也就是脂肪细胞肥大来进行，会逐渐导致脂肪细胞发生炎症、纤维化、缺氧等。由此导致的肥胖称为“代谢不健康型肥胖”[6]。

脂肪的“家”拥挤致异位脂肪沉积，GIP助力脂肪“回家”

异位脂肪沉积可能会导致相关代谢性疾病发生。脂肪组织容纳能力有限，部分脂质无法“回家”，未能适当储存到皮下脂肪组织，也就是异位脂肪沉积，将会在其他组织中逐渐产生脂毒性，改变胰岛素信号和作用，从而导致全身胰岛素抵抗[5]。另一方面，脂肪过少亦能引起胰岛素抵抗。如果脂肪组织过少，其储存能力降低，可导致餐后游离脂肪酸和血糖升高，诱发胰岛素抵抗[7]。

那么，如何维持脂质代谢的稳态？

答案很简单，就是让脂肪尽量储存在皮下脂肪组织中。“热心肠”的GIP，将会帮助脂肪“回家”。

李焱教授指出：“肠促胰素中的GIP，可能能够促进血液中的脂肪储存在WAT中。GIP受体（GIPR）在WAT中直接表达[8]，可能通过增加脂肪组织血流灌注、增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取等方式，改善能量储存[4]。”

李焱教授继续表示：“理论上，血液中脂肪减少了，其异位沉积到其他组织的机会就减少了。临床前研究发现，GIP还可能作用于中枢神经系统，抑制食欲，减少食物摄入[9]，从而保证了脂质代谢的稳态。也就是说，GIP在脂质代谢稳态中起着非常重要的作用。”

改善胰岛素抵抗，GIP大显身手

肥胖是脂肪堆积的一大重要表现，肥胖患者可能会出现胰岛素抵抗，易导致T2DM的发生。李焱教授介绍道：“部分研究认为，肥胖/超重患者脂肪组织过多，可能产生炎症，从而分泌炎症因子，作用于胰岛素信号通路而影响胰岛素抵抗的形成[10]。”

李焱教授强调：“皮下脂肪组织过少，也会使脂肪无法正常储存在皮下，导致异位脂肪沉积，亦能引起胰岛素抵抗[7]。如果异位脂肪沉积引起胰岛素抵抗，将其纠正以后，胰岛素抵抗自然会得到改善。”

目前认为GIP，在促进脂质储存、改善异位脂肪沉积的生理过程中，做出了一定的贡献。

WAT的主要生理作用是充当循环脂质的日常缓冲剂[4]。GIP通过增强WAT的缓冲能力，参与脂质代谢调节[4]。

临床前研究显示，GIP通过促进脂肪组织脂质储存，间接影响胰腺、肝脏、骨骼肌中的脂质蓄积，潜在减少异位脂肪沉积，可能有助于改善胰岛素抵抗；GIP可增加脂肪组织血流量（ATBF），促进脂质储存[3,11]。另外，人体脂肪细胞中，GIP可增加脂蛋白脂肪酶活性，可能促进脂肪组织的脂质储存[12]。

通过促进脂质的储存，GIP可能能够潜在减少异位脂肪沉积。动物实验显示，GIPR受体在WAT中直接表达，GIP可能通过促进WAT扩展来改善能量储存。GIP能够增加饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠脂肪细胞的储存能力[13]。

小结

生理状态下，WAT作为“缓冲液”，在空腹状态下释放FFA，在餐后状态下储存膳食脂质。当能量摄入过多时，若超出皮下脂肪组织的储存能力，可能会导致异位脂肪沉积。而GIP可以作用于WAT，通过增强WAT的缓冲能力，促进合适的脂质分配[4]，参与脂质代谢调节，保证脂质代谢的稳态，助力脂肪回“家”。

专家简介

李焱

照片已获专家知情同意

• 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科副主任

• 中华医学会糖尿病学分会委员（肥胖学组副组长）

• 中国医师协会内分泌代谢分会1-4届常委

• 中国老年医学学会内分泌代谢分会常委

• 中国研究型医院协会糖尿病分会副主任委员

• 广东省医学会糖尿病分会副主任委员

• 广东药学会内分泌代谢用药专家委员会名誉主任委员

• 广东省医师协会内分泌代谢分会常委

• 国家药监局临床药物试验及指导意见评审专家

• 《中华内分泌代谢杂志》《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》《中国实用内科杂志》《中华医学前沿杂志》《国际内分泌代谢杂志》《药品评价》《国际糖尿病》编委

参考文献

[1] 白绍蓓.奇妙的平衡——三大营养素代谢关系[J].食品与健康,2010(09):18-19.

[2] Frühbeck, et. al. (2010). Adipose tissue. 1-14.

[3] Thondam SK, et al. Peptides 2020,125:170208.

[4] Samms RJ, et al. Trends Endocrinol Metab 2020,31(6):410-421.

[5] Galgani JE, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008,295(5):E1009-E1017.

[6] Ghaben AL, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2019,20(4):242-258.

[7] 苏青, 臧丽. 中华糖尿病杂志, 2023, 15(1):6-13.

[8] Beaudry JL, et al. Endocrinology 2020,161(1):bqz029.

[9] SammsRJ, et al. Diabetes 2021,70(9):1938 -1944.

[10] 王晨璐等. 肥胖诱导胰岛素抵抗与胰岛素信号通路受损的研究进展[J]. 药物生物技术, 2022,29(06):606-612.

[11] Asmar M, et al. Endocr Connect 2019 Jun;8(6):806-813.

[12] Kim SJ, et al. J Biol Chem 2007,282(12):8557-867.

[13] Varol C, et al. J Immunol 2014,193(8):4002-4009.

审批编码：PP-LD-CN-2334

审批通过日期：2023年8月23日

※：仅代表专家个人观点

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