脂蛋白(a)，三岁定八十？

来源：双鸭山科研小黑屋

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种脂蛋白颗粒，于1963年被发现（小黑屋也有不少小伙伴曾撰文分析过）。血浆中的Lp(a)水平主要由基因决定，并在1974年首次被报道与冠状动脉疾病有关。

近年来，多项孟德尔随机化研究确定了Lp(a)是冠心病、缺血性卒中和主动脉瓣钙化的因果危险因素，并且，越来越多的证据表明其是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素和潜在治疗靶点，研究者对它又产生了浓厚的研究兴趣。

研究表明，血浆Lp(a)水平的种族差异较大。在南亚和拉丁美洲人群中，Lp(a)浓度与心梗风险之间的关联更强。同样，MESA队列的子研究发现，白种人、华裔美国人和西班牙裔人群的心血管病风险临界值为Lp(a)≥50mg/dL，而黑人的临界值为Lp(a)≥30mg/dL。

尽管对它的研究不少，但Lp(a)仍然是一个神秘的危险因素。其中一个让我们感到疑惑的问题是，Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）明确相关，但却与动脉硬化过程无关。

为了进一步明确Lp(a)在ASCVD进程中的作用，不少研究者把目光放在了青少年时期的Lp(a)水平上。

Lp(a)水平主要由基因决定，其表型在出生后的第一年或第二年就完全表达出来，而且血浆Lp(a)水平在个体一生中都保持显著的一致性。

一项最近发表于Circulation杂志的研究探索了青少年时期Lp(a）升高与成年之后可能患ASCVD的风险相关性。

为了研究这个问题，研究者探究了在YFS队列中儿童、青少年和年轻成人中测量Lp(a)水平是否与成年时期的ASCVD事件有关，并在另一个队列BHS（Bogalusa Heart Study）中进行了相似的分析。为了有助于对机制的探索，他们还研究了青年Lp(a)与成人颈动脉内膜中层厚度之间的关系。

与未接触过Lp(a)的人相比，在青年时期接触过高Lp(a)水平的人患成人ASCVD的风险大2倍。

在暴露于高Lp(a)[定义为Lp(a)≥30 mg/dL]的人中有8例(3.2%)，在未暴露的人中有38例(1.7%)。当Lp(a)作为连续变量时，每增加1-SD，风险就增加约30%。(表1)

在多变量模型中，高Lp(a)、LDL-C、BMI和吸烟都与较高风险独立相关(表2)。青少年时的LDL-C和BMI每增加1个SD，分别与心血管风险增加26%和25%有关。

年轻时暴露于高Lp(a)和高LDL-C水平的个体，在随访期间发生心血管疾病的风险比未暴露的对照组大4倍(表3)。暴露于高Lp(a)或高LDL-C水平的个体与低水平参照组相比，风险大2.5倍。

这一研究表明，青少年时期的Lp(a)水平升高是导致成人动脉粥样硬化心血管疾病结局的重要危险因素，使得发生成人ASCVD的风险升高了约2倍， 但与颈动脉内-中膜厚度增加无关。

遗憾的 是，目前临床上还没有很有效的药物来降低Lp(a)。 目前市场上已有的降脂药物如他汀、依折麦布，均无法有效大幅降低脂蛋白（a）水平， PCSK9抑制剂单用，或与他汀或依泽麦布联合使用，能够降低LDL-C达75%。

除此之外，PCSK9单克隆抗体还可降低Lp(a)，但PCSK9 抑制剂对Lp(a)水平的降幅仅为30% ~ 40%。 改善生活方式对脂蛋白（a）水平的影响也是微乎其微。 目前，尚未有可以靶向降低Lp(a)水平的药物获批用于临床。

但是，对于靶向降Lp(a)药物的研究正在火热地进行中。 降低Lp(a)的新药包括 Apo(a) 反义寡核苷酸（Pelacarsen）和Apo(a) 小干扰RNA（SLN360），二者的临床试验均显示了显著降低脂蛋白a的作用。

OCEAN[a]-DOSE临床试验发现，每12周接受75mg或更高剂量olpasiran（小干扰RNA药物）的患者，在治疗36周时血液中脂蛋白（a）水平下降超过95%，几乎所有患者的脂蛋白（a）恢复正常水平。

总结

目前还有不少靶向降Lp(a)药物正在进行临床试验中，如果证实靶向降Lp(a)能够带来临床获益，这将是降脂治疗领域的一大突破，标志着Lp(a)真正成为控制血脂风险的新靶点。让我们一起期待吧~

References

[1].Guan, W., et al., Race is a key variable in assigning lipoprotein(a) cutoff values for coronary heart disease risk assessment: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015. 35(4): p. 996-1001.

[2].Kaiser, Y., et al., Lipoprotein(a) is associated with the onset but not the progression of aortic valve calcification. Eur Heart J, 2022. 43(39): p. 3960-3967.

[3].Raitakari, O., et al., Lipoprotein(a) in Youth and Prediction of Major Cardiovascular Outcomes in Adulthood. Circulation, 2023. 147(1): p. 23-31.

[4].Duarte, L.F. and R.P. Giugliano, Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiol, 2022. 7(7): p. 760-769.

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