专家谈药：关于褪黑素的科普（上）

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 石浩强

生活压力大、焦虑、不规律的作息，都可能会导致睡眠不好，入睡困难、易醒、早醒后无法入眠接踵而至。晚上睡不好，次日会出现焦虑、头昏、头痛、注意力不集中等尴尬情况，大大影响日常工作与生活。

褪黑素，是人体大脑松果体分泌的一种激素（荷尔蒙），在过去的20年里一直被用于治疗成人和儿童的睡眠障碍，是一种天然的助眠剂，且与大多数催眠药物相比，褪黑素几乎没有依赖性，安全性好，通常不会产生宿醉反应。

鉴于褪黑素优良的催眠作用、相对较少的不良反应和其在部分国家的非处方属性，即容易获得，目前已经被广泛使用。但最近关于褪黑素的负面声音却频频出现，美国《纽约时报》杂志就指出，褪黑素是激素，哪怕极少的量也可能对人体产生巨大的影响，那事实倒底是这样吗？来揭晓《关于褪黑素的六个疑问》吧！

早在1917年，人们将牛松果体碾碎后倒入到养着蝌蚪的容器内，半小时后发现蝌蚪的皮肤、内脏变得透明。研究者发现松果体内的活性因子具有在黑素细胞内聚集黑色素颗粒的能力，并将其命名为褪黑素。之后在1958年，由Aaron Lerner带领的团队分离松果体活性因子得到了褪黑素。说起褪黑素，大家可能比较陌生，但是说起“脑白金”，大家就耳熟能详了，因其广告语让人印象深刻，事实上“脑白金”的主要成分就是褪黑素。

褪黑素是在昼夜周期的黑暗时间段产生的神经激素，市售的多为人工合成的产品。褪黑素在人体内的浓度呈现出昼低夜高的规律，即白天褪黑素分泌受到抑制，晚上褪黑素分泌增加。

正常情况下，人体褪黑素的水平会在晚上就寝前1～2小时开始增加，在凌晨2～4点达到顶峰，然后下降直至早上停止分泌。在人的一生中，褪黑素在出生后的3～4个月后开始分泌，在青春期前达到峰值，青春期后分泌逐渐减少，到老年时达到最低值。这可能也就是某些老年人产生诸多睡眠问题的主要原因，事实上“老年性失眠”一直困扰着很多老人。

褪黑素的作用原理

睡眠是人类身体健康的重要保障。由于严密控制的昼夜节律，人类通常每天只会周期性常规地睡一次觉，神经元、神经递质、激素和遗传因素调节着睡眠的倾向，包括腺苷、血清素和褪黑素等等。

褪黑素，又被称为睡眠激素，是人体睡眠-觉醒周期的核心部分。它的产生随着黑暗而增加，促进健康睡眠，帮助调整身体的昼夜节律，作用于体内的MT1、MT2和MT3受体，其中MT1和MT2受体负责调节昼夜节律和睡眠，即有助于促进睡眠。

褪黑素的效果

有研究表明，补充褪黑素可以改善儿童、成人、老年人以及绝经后妇女的睡眠潜伏期、睡眠持续时间以及睡眠质量，且长时间服用的反弹率低，无依赖性及戒断反应。此外，褪黑素还可以预防和减轻时差反应。有证据显示在跨越了5个或更多时区的飞行之后，在到达目的地后，临睡前服用褪黑素可以有效地减少时差反应。

在英国，褪黑素被作为处方药使用，可用于治疗55岁及以上人群的睡眠问题及由于时差引起的睡眠问题。褪黑素还可以用于帮助解决儿童的睡眠问题和预防成人头痛。在2013年发表在《科学公共图书馆·综合》上的一篇文章综合回顾性分析了19项涉及1683名女性和男性服用褪黑素膳食补充剂研究的结果，表明褪黑素使得入睡速度平均快了7分钟，总睡眠时间平均增加了8分钟。

此前的一项荟萃分析也表明，褪黑素在短期内(指4周或更短时间)用于治疗大多数原发性睡眠障碍是有益的。然而，有系统评价的文章指出褪黑素治疗失眠的结果虽然是阳性的，但却很“微弱”，还需要有更多大样本研究加以支撑，目前使用褪黑激素治疗失眠和昼夜节律性心律失常的有效证据还较少。事实上，褪黑素对于原发性失眠症的有效性还受到一些临床指南的质疑。

褪黑黑素的剂量

年轻人平均服用0.1～0.3mg的褪黑素就可达到生理性的100-200pg/ml的血药浓度。服用1mg则会达到500～600pg/ml的血药浓度，远远高于生理浓度。不过在实际临床应用中，由于存在个体差异，药物剂量的范围较大，应用于睡眠障碍时，剂量可达到0.6～5mg/天。

褪黑激素的生物利用度在个体间存在很大的差异。在服用固定剂量后，循环中产生的褪黑激素浓度个体差异明显。实际情况是，健康成年人夜间血液循环中内源性褪黑素的峰值浓度差异就可能会超过10倍，因此外源性补充0.5 mg的剂量可能会导致一个个体的超生理水平，但又有可能会接近另一个个体的正常夜间水平。

使用褪黑素时，还应考虑给药剂型及给药途径。是普通制剂还是缓释制剂，是口服还是鼻内、经皮和经黏膜给药的方法，这些因素都会影响药物达到峰值的时间和持续时间。

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