困在时间里的阿尔茨海默病患者，终于看见了希望的曙光

*仅供医学专业人士阅读参考

创新药的不断涌现，让延缓阿尔茨海默病疾病进展成为可能。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）以进行性进展的神经系统变性为特征，又称为“记忆的橡皮擦”，随着病情进展将导致患者全面失能。AD引起的痴呆是最常见的痴呆类型，占所有痴呆类型的60%至80%，目前是困扰全人类脑健康的重要原因之一，不仅仅是医学难题，还成为全球公共卫生和社会难题[1]。

历年来，医学人士以阻止或延缓AD疾病进展为重要目标，在AD的药物研发上前赴后继。终于在今年，“捷报”频传。本次医学界有幸邀请到北京大学第六医院王华丽教授，就当前AD药物研发领域取得的进展及其重要意义进行深入探讨。

亟待翻越的“大山”：跑赢AD这场“马拉松”，留给我们的时间不多了

随着人口老龄化的加速进展，老年认知功能障碍等疾病发生率不断增加。据统计，截至2019年，全球有超过5500万痴呆症患者，预计到2050年，这一数字将增加到近1.39亿[2]。据2017年统计数据显示，AD和其他痴呆是我国的第5大死亡原因。2020年一项流行病学调查显示，我国60岁及以上人口AD患病率高达3.9%，患者接近1000万[3]。

AD病程长、合并症多样，且需要长期护理，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。据统计，2015年中国AD患者的人均年花费为19144.36美元，我国AD所致的社会经济负担总额达到1677.4亿美元，预计到2030年，每年的总成本将达到5074.9亿美元，到2050年将达到1.89万亿美元，而全球痴呆相关的经济负担将在2030年达到2.54万亿美元，2050年将达到9.12万亿美元[4]。

王华丽教授指出：“作为一种进展性疾病，应当把AD视为一种连续疾病谱，实际上近两成老年人处于轻度认知损害阶段。随着病情进展，患者自身认知功能下降的同时，情绪、行为出现异常，导致照料成本、经济成本持续增加，疾病负担愈发沉重。如果能在早期即开始干预，延长患者处于高功能生活状态的时间，或许患者失去独立生活能力的那一天就会晚一步到来。因此开展AD早期筛查、早期诊治刻不容缓。”

AD早防早诊早治一小步，患者获益一大步

然而，AD的防治却是一个全球性的难题，首要原因在于难以早期发现。在出现临床症状前15~25年，脑组织内可能已可观测到异常蛋白沉积。即使后期出现症状，也由于隐匿性太强而容易被患者及其家人忽略，绝大多患者出现明显症状后，前往就诊时往往已是中重度，不可逆转。

王华丽教授谈到，“吸烟、饮酒等不良生活行为方式，情绪控制不佳，高血压、糖尿病等心脑血管危险因素都可能增加AD患病风险，但对此类人群进行全面筛查并不现实，因此需面向高危人群进行精准筛查。”除了同时具备上述高危因素的人群外，如果具有痴呆家族史，且在日常生活中出现记忆力减退、语言障碍、判断力变差、理解力下降、性格改变等早期信号时，应引起高度警惕，前往综合医院的记忆门诊或认知障碍门诊、精神专科医院的老年精神科或记忆门诊、社区卫生中心的精神卫生防治科等专业机构进行早期筛查与评估。

AD早期的筛查手段主要包括临床症状评估与生物标志物的检查。在对此类人群进行初步评估时，除了认知功能外，还应考虑营养、生活习惯等可能影响认知功能的综合性因素。此外，王华丽教授还表示，在与患者及家属进行首次接触时，还应有意识地进行科普宣教，传递疾病早期征象以提高患者及家属的警惕，同时还应建立与疾病和谐相处的信心，即通过规范、科学的评估与诊疗可以改善患者结局。

纵观国际AD新药研发进展，机遇与挑战并存

由于AD是一种连续疾病谱，实现早期筛查、早期诊断后，应及早开展干预，以改变疾病进程。在干预手段中，认知功能训练、运动功能锻炼、家庭照护等非药物手段可使AD患者获益，但更重要的仍然是有效的治疗药物。

然而，AD长期被认为是医药研发中极具挑战的领域，强生、默沙东、辉瑞、罗氏等跨国药企都曾在其中折戟，即使是今年取得进展的卫材与礼来，也经历了多个AD试验药物的失败。AD药物研发的困境一定程度上源于目前对于AD发病机制并不完全清楚，当前药物研发基于不同的发病机制假说，包括淀粉样蛋白假说（又称Aβ假说）、Tau蛋白假说和胆碱假说，其中又以淀粉样蛋白假说最为主流。

今年7月6日，由日本卫材和美国渤健公司联合开发的AD新药Lecanemab获美国FDA正式批准。紧随其后，7月17日，礼来公司在AAIC上公布了备受瞩目的AD新药（Donanemab）的三期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2的完整数据 [5] 。其中，Donanemab的临床试验数据再一次确证了Donanemab对于AD患者的显著获益，同时其基于Tau蛋白病理进行分层的分析，提示AD患者越早接受Donanemab进行治疗，潜在的获益越大。两种药物的出现都为AD疾病的治疗带来了新的曙光。

王华丽教授指出，“礼来与卫材的两款新型抗Aβ类单抗药物的出现及其关键性临床试验结果，不仅坚定了研发者的信念，也为临床医生和患者带来了有效治疗的新希望，使临床医生与患者和家属沟通时，更有底气，同时也提高了患者用药以及长期随访的积极度与依从性。”

小结

王华丽教授总结道：“随着我国人口老龄化进程不断加剧，以AD为代表的老年性疾病的发生率也在不断攀升。可喜的是，近年来AD药物研发方面取得了突破性进展，延缓AD病程这一治疗目标已有望实现。在‘有药可用’的前提下，未来在AD领域，早期诊断、早期干预应同步发力，同时辅以不同疾病发展阶段的照护措施，最终为广大AD患者带来更多的希望和获益。”

参考文献：

[1] Ren R, Qi J, Lin S, et al. The China Alzheimer Report 2022. Gen Psychiatr. 2022，35(1):e100751.

[2] 《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》　https://www.who.int/publications/i/item/9789240033245

[3] Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study[J]. Lancet Public Health, 2020,5(12):e661-e671.

[4]Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer's disease in China and re-estimation of costs worldwide. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):483-491

[5]Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al.RAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA，202，17:e2313239.

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