聚焦辅助，与TA同行 | 张志伟教授、赵宏教授：“T+A”方案再掀热潮，联合治疗为肝癌辅助提供新思路

无论在全球范围内还是在我国，原发性肝癌的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤的前列。其中肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是原发性肝癌最主要的病理学类型，而手术切除等根治性治疗手段是肝癌患者获得长期生存的保障，但这部分患者的术后复发率高达70%，这也是影响患者长期生存的主要障碍¹。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在肝癌领域打开了“新天地”。以“T+A”方案为代表的靶免联合治疗更是填补了当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，给肝癌术后高危复发患者带来更多的治疗选择，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。基于此，罗氏制药中国联合医脉通共同打造“聚焦辅助，与TA同行”肝癌辅助治疗系列访谈，助力我国肝癌治疗迈向新台阶。本期特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院张志伟教授和中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授就肝癌辅助治疗领域的联合治疗与未来发展发表真知灼见。

降低早期复发，IMbrave050研究打破肝癌术后辅助治疗“僵局”

我国是肝癌大国，每年的新发病例数和死亡病例数约占全球的一半，根治性手术切除和射频消融是能为肝癌患者带来长生存的重要治疗手段，但患者术后5年复发率达到了60%-70%，因此，对于术后高危复发患者，辅助治疗尤为重要。

赵宏教授介绍，临床上的复发一般分为两类，一类是早期复发，以两年左右为界；另一类是晚期复发。早期复发被认为更多与肿瘤的生物学行为相关，即肿瘤的生物学行为越差，或者有潜在的隐匿性转移病灶，这部分患者越可能在手术后较短时间内出现复发，预后也会更差。晚期复发则更多与我国“乙肝-肝硬化-肝癌”的大背景相关，复发可能是出现新的肿瘤，这部分患者预后相对较好。

肝癌术后辅助治疗的策略重点是降低患者早期复发率，但既往并无高级别的循证医学证据指导临床治疗，直到IMbrave050研究出现，成为了首个靶免联合治疗用于肝癌术后辅助治疗且获得阳性结果的大型Ⅲ期随机对照（RCT）研究，填补了这部分的空白。赵宏教授指出，不同临床研究的入组人群与治疗方案和最后的临床结局相关，在IMbrave050研究²中，入组人群均为根治性手术或者消融术后的患者，符合辅助治疗的标准定义；该研究纳入人群较为广泛，包括有微血管侵犯、肿瘤较大（直径＞5cm）等公认的高危复发因素；同时，该研究入组人群数量相对较多，可随机分组，且允许接受过一次介入治疗的患者入组。中期分析结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）组和主动监测组的中位无复发生存期（RFS）具有显著的统计学差异（HR=0.72），也就是说“T+A”方案降低了患者疾病复发和死亡风险28%，且在独立评审机构（IRF）评估人群和研究者评估人群中获益一致。另外，“T+A”方案组经IRF评估的疾病复发率比主动监测组低33%（HR=0.67），这提示，“T+A”方案可显著降低接受根治性切除手术肝癌患者的术后复发率。

对于IMbrave050研究目前公布的数据，张志伟教授感到非常欣喜，并表示该研究在肝癌术后辅助治疗领域具有里程碑式的意义，为未来肝癌术后辅助治疗提供了重要的循证医学证据，并将对临床实践起到指导作用。不仅如此，靶免联合治疗可使肝癌术后复发风险高的患者获益，也提示联合治疗或是攻克肝癌术后复发这一难题的重要手段。

关注联合治疗，协同增加肝癌患者临床获益

“T+A”方案既往已经在IMbrave150研究中实现总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双终点阳性，确证该方案可为晚期肝癌患者带来疗效和生活质量的双重获益。此次IMbrave050研究的再次成功显示出“T+A”方案在肝癌治疗中具有巨大潜力，这或许与联合治疗的作用机制相关。

赵宏教授首先谈到了肝癌术后复发的机制，他表示目前相关研究较多，但尚未完全明确，已知的因素包括：我国的多数肝癌患者长期处于慢性病毒性肝炎的状态，肝脏内部的免疫系统功能较弱，相对属于免疫抑制的状态，这也为术后微残留病灶的进一步增殖创造了条件。另外，术后切口的恢复需要多种生长因子，但这些生长因子同时也促进了肿瘤细胞的增殖和转移。

对此，张志伟教授认为“T+A”方案对上述机制进行了针对性处理，阿替利珠单抗可通过防止T细胞失活来恢复抗癌免疫，贝伐珠单抗具有抗血管新生和免疫调节作用，两药的互补活性可创造更有利的环境，以最大限度激发免疫系统消除肿瘤的潜力。从晚期肝癌一线治疗的成功到如今早期肝癌高危人群术后辅助治疗的曙光初现，“T+A”方案能使患者在不同的阶段均获益，极大地助力了肝癌全程管理的落地，为延长患者的生存起到了重要的作用。期待IMbrave050研究最终的数据获取和公布，也希望未来“T+A”方案能够在肝癌的术前新辅助治疗，以及联合其他治疗措施等方面开展积极的探索，惠及更多的肝癌患者。

尽管“T+A”方案已经在肝癌术后辅助治疗领域展现出潜力，但临床研究结果该如何有效转化为临床获益还需探讨。赵宏教授认为，不同的根治性治疗手段对辅助治疗的选择有一定影响，一般以手术切除为主³，若选择行射频消融，需符合指南标准，且患者术后是否都应该行辅助治疗有待探索。而对于符合IMbrave050研究入组标准的患者，“T+A”方案是术后辅助治疗的一个重要选择，且一般认为在术后1-3个月内开启辅助治疗为最佳治疗时机，对于最佳治疗时长，根据现有的数据推荐治疗一年，但未来是否有变化还需继续探索。

当然，在临床实践中应用“T+A”方案时，不良反应可能因此叠加，需严密监测。张志伟教授提及，在IMbrave050研究中，“T+A”方案的安全性特征与该组合两种治疗药物各自的已知安全性特征一致，没有新的安全性问题显现²。而在临床实际用药过程中，张志伟教授发现多数患者有不同程度的不良反应发生，但大约90%为1-2级不良反应，主要为疲乏、食欲下降、高血压、蛋白尿等，可在严密监控下继续用药。而且目前未发生致死性的不良事件，因不能耐药而停药的患者也很少，使得患者可从“T+A”方案中获益最大化。

缩小诊治差异，共同助力肝癌患者实现更长生存

“T+A”方案的成功让人们看到了联合治疗在肝癌辅助治疗领域的前景，尽管目前国内外指南和共识对于肝癌术后患者的治疗推荐有一定差异，但通过国内外研究者和临床决策者的共同努力，这些差异正在逐渐缩小，并向着提高肝癌术后患者整体生存获益这一共同目标前行。

张志伟教授强调，对于肝癌术后辅助治疗方式的选择，目前国内外权威指南中尚无统一的推荐。中国的临床实践指南中，关于辅助治疗的推荐主要包括：针对术后高危患者的TACE治疗、抗病毒治疗、免疫治疗、化疗和靶向药物以及中医药治疗等。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》⁴指出，在肝癌术后靶向药物和免疫检查点抑制剂辅助治疗方面，除IMbrave050方案外，目前尚无其他高级别循证医学证据支持的推荐方案；现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素肝癌患者的预后，但仍需持续开展其他不同方案的高级别循证医学证据的临床研究去进一步探索和证实。既往国外肝癌指南中不推荐患者进行术后辅助治疗，2023年5月，美国肝病学会（AASLD）更新了肝癌预防、诊断和治疗指南⁵，根据IMbrave050研究结果，推荐以免疫治疗为基础的联合治疗作为术后辅助治疗，目前推荐的是“T+A”方案。

在国内，除了大家熟知的权威指南，也制定了《市、县级医院肝癌规范化诊疗指南》等，作为执笔人，赵宏教授介绍，经过多年来各种肝癌指南和规范化诊疗的不断推广，市、县级医院的肝癌诊疗差异已经有所改善。目前对于肝癌的治疗愈加提倡多学科诊疗（MDT），无论是市、县级医院，都推荐尽可能建立一个相对稳定、有经验的肝癌诊治MDT团队，并结合肝癌指南进行相应治疗。

总的来说，IMbrave050研究打开了肝癌辅助治疗领域的新局面，同时也提供了未来探索的新思路，联合治疗或有突破。但肝癌术后患者整体生存获益的提高还需多方的共同努力，消减差异，早日实现“健康中国2030”肿瘤患者5年生存率提升的目标。

专家简介

张志伟教授

• 主任医师，博士生导师

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心主任、外科学系副主任、肝胆胰外科研究所副所长、普通外科副主任

• 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员兼总干事

• 中华医学会外科学分会肝脏学组委员

• 中国医师协会外科医师分会委员

• 中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会委员

• 国际肝胆胰协会中国分会腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会常务委员

• 国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会外科分会常务委员

• 中国肝癌门静脉癌栓联盟理事

• 湖北省肝胆胰外科研究中心副主任

• 荣获第三届“国之名医•卓越建树”称号

• 荣获2010年“裘法祖普通外科医学青年奖”

• 荣获国家科技进步二等奖（第四完成人）等国家级和省部级奖10项

• 《中华普通外科杂志》副总编辑

• 《肝胆胰外科杂志》副主编

• 《腹部外科》、《中国普通外科杂志》编委

• 人民卫生出版社“十二五”规划教材配套教材

• 《外科学实习指导》等五部专著主编

赵宏教授

• 医学博士，主任医师，博士研究生导师

• 中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任

• 中国医学科学院消化系统肿瘤药物基因编辑筛选与研发重点实验室主任

• 入选国家级百千万人才工程，国家有突出贡献中青年专家

• 中国医促会常务理事

• 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会主任委员

• 中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、秘书长

• 欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员

• 中国医促会肝脏肿瘤学分会常委

• 中国医促会消化肿瘤综合诊疗学分会常委

• 北京医学会外科分会青委会委员、秘书

• 北京医学会肿瘤学分会青委会副主委

• 《Annals of Translational Medicine》副主编

• 《Chinese Medical Journal》通讯主编

• 《肝癌电子杂志》编辑部主任

• 擅长原发性肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤以外科治疗为主的综合治疗和转化医学研究

• 发表SCI论文72篇（第一/通讯作者），包括 Nat Genet, Cell Res, STTT, Gastroenterology等，SCI影响因子 >10分 19 篇，>20分 5篇，单篇最高SCI影响因子46.297，累计影响因子>450

• 获华夏科技一等奖、北京市科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖三等奖、中华医学科技奖三等奖

• 获教育部霍英东青年教师奖二等奖

• 获中国抗癌协会青年科学家奖

• 首届首都十大杰出青年医生

参考文献（向上滑动查看）：

1. 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南(2022年版)［J］. 中国实用外科杂志，2022，42（3）：241-273.

2. Chow P, Chen M, Cheng AL, et al. AACR 2023. Abstract #CT003.

3. 徐彬, 李美龄, 孙惠川. 肝癌围手术期的免疫治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(5): 980-984.

4. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专 业委员会, 等 . 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023 版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4): 437-448.

5. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD practice guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 May 22.

撰写：Capps

审校：Capps

排版：Babel

执行：Faline

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