三叉神经自主神经性头痛种类众多，如何诊疗？看这篇就够了！

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撰文 | 陈陈

三叉神经自主神经性头痛（Trigeminal Autonomic Cephalalgias，TACs）是一组独特的原发性头痛疾病，其特征是中度或重度单侧疼痛，局限于三叉神经第一分支的分布区域，伴有颅自主神经症状和体征。疼痛的极端严重性和TACs的罕见性使对照临床试验成为一项挑战，因此，确定这些疾病的最佳一线和二线治疗方案的证据基础并不充分。JAMA NEUROLOGY杂志最新发表了一篇综述，通过对来自世界各地的临床病例系列的数据积累进行分析，重点介绍了TACs的分类及其临床表现和治疗方案，为TACs适当的治疗和管理策略提供了指导（表1），具体治疗方案见后文。

表1 三叉神经自主性头痛的治疗方案推荐

图1 文献截图

TACs分类及特点

TACs是严格意义上的单侧头痛，其大多数是罕见疾病，呈发作性或慢性形式。

TACs包括丛集性头痛、阵发性偏头痛、持续性偏头痛和持续时间短的单侧神经痛性头痛发作四类，其中持续时间短的单侧神经痛性头痛发作包括伴有结膜注射和撕裂的短期单侧神经痛性头痛发作（SUNCT）和伴有颅自主神经症状的短期单侧神经痛性头痛发作（SUNA）。

TACs分类众多，各分类临床表现各有特点（表2），共同特征是头痛期间存在自主神经性伴随症状，最常见的伴随症状是流涕、鼻塞、结膜注射和流泪。此外，还可能出现眼睑水肿、瞳孔缩小、上睑下垂、面部发红、前额和面部出汗症状。区分这几个类别的最重要特征是头痛发作的持续时间（图2）。

CGRP表示降钙素基因相关肽；SUNA，短暂持续的单侧神经痛性头痛发作伴有颅自主神经症状；SUNCT，短暂的单侧神经痛性头痛发作伴结膜注射和流泪。

图2 三叉神经自主性头痛的表型谱和治疗靶点

表2 各分类的临床表现及特征

一、慢性丛集性头痛

丛集性头痛是一种原发性的三叉自主神经性头痛，可表现为两种形式：发作性丛集性头痛和慢性丛集性头痛。慢性丛集性头痛指发作时间超过1年且无缓解或缓解持续时间不到1个月。慢性丛集性头痛的治疗分为发作的即时治疗和在活动期减少/阻止复发的预防性治疗。

1

即时治疗——首选面罩覆盖口鼻吸入100%的氧气

慢性丛集性发作的药物治疗包括皮下注射舒马曲坦或通过鼻腔喷雾给药舒马曲坦或佐米曲坦。

• 研究发现，皮下注射舒马曲坦15分钟后的疼痛缓解率为48%，安慰剂组为17%。20mg舒马曲坦鼻腔喷雾剂给药30分钟后疼痛消失的比率，舒马曲坦组为47%，安慰剂组为18%。舒马曲坦耐受性良好，但临床相关心血管疾病患者禁用。

• 63%的患者在服用10mg佐米曲普坦后、48%的患者服用佐米曲普坦5mg后30分钟头痛得到改善。

• 但研究表明口服药物不是最佳选择，因为它们需要太长时间才能起效。一种非常有效且无副作用的治疗方法是坐着时通过覆盖口鼻的面罩吸入100%的氧气。

2

预防性治疗

所有慢性丛集性头痛患者都应接受预防性治疗。预防性治疗包括药物和神经刺激两种治疗方式。

①药物预防性治疗——首选维拉帕米

• 对2项维拉帕米开放性研究进行的荟萃分析显示，87%的患者完全消除了丛集性发作，或者发作频率减少了50%或更多。研究发现，在146名慢性丛集性头痛患者中，发作减少超过50%的最终有效率为44%。

• 在77%的患者中，锂可有效诱导群集缓解或减少至少50%的发作频率。在接受锂治疗的患者中，由于该药物的潜在毒性，应定期监测血浆水平。

• 鉴于慢性丛集性头痛发作的昼夜节律，褪黑素也被研究用于预防慢性丛集性头痛。在一项有20名患者参加的小型随机安慰剂对照试验中，10mg褪黑素在14天内比安慰剂更有效。

• 尽管降钙素基因相关肽的单克隆抗体Galcanezumab在发作性丛集性头痛中表现出疗效，但在慢性丛集性头痛的预防性治疗中，Galcanezumab未能显示出优于安慰剂的优势。最常见的不良反应是鼻咽炎和注射部位疼痛。

②神经刺激预防性治疗——枕神经刺激

枕神经的双侧刺激通过外周和中枢机制发挥作用。在该过程中，刺激电极放置在枕神经的皮下。通过可植入的脉冲发生器提供电刺激。研究表明患者接受100%刺激强度（n=65）或30%刺激强度（n=66），在第21至24周，总人口中每周发作 频率的中 位数从基线时的15.75次下降到7.38次（2.50-18.50；P <0.001）。最常见的不良反应是局部疼痛、伤口愈合障碍、局部感染、颈部僵硬等。

总之，对不能耐受维拉帕米或锂治疗的慢性丛集性头痛患者，双侧枕大神经刺激可能是最有效的治疗方法。然而，刺激的最佳参数还没有最终确定。

二、阵发性偏头痛

阵发性偏头痛是一种以单侧和剧烈疼痛为特征的TAC，主要位于眶区，与颅副交感神经特征相关，其临床标志之一是定期服用吲哚美辛完全有效。阵发性偏头痛的发作时间太短，即时药物治疗无效。因此，建议采用预防性治疗。

最有效的治疗方法是吲哚美辛。剂量从每天3次25mg慢慢增加到每天150mg。对于大多数患者，维持剂量在每天25至100mg之间。一些患者虽然同时服用质子泵抑制剂，但由于胃肠道不良反应，无法长期服用吲哚美辛。

对于不能耐受吲哚美辛的患者，还有一些其他的治疗选择（见表1）。

三、持续性偏头痛

持续性偏头痛最重要的诊断特征是头痛对治疗剂量的吲哚美辛的完全而短暂的反应。尽管已有对吲哚美辛完全有效的继发性持续性偏头痛病例报道，但目前吲哚美辛常用于确诊。持续性偏头痛不一定对治疗立即有反应。在一个病例系列中，只有10%的患者在24小时内出现反应，而43%的患者在1周内报告完全反应，一些患者可能需要长达4周。

在不能耐受吲哚美辛或有禁忌证的患者中，研究中提出了其他药物。

• 使用COX-2抑制剂塞来昔布、吡罗昔康和托吡酯观察到了积极的治疗反应。

• 托吡酯也可与吲哚美辛联合使用，作为后者的拮抗剂。

• 褪黑素（6-9mg/d）与吲哚美辛联合使用在少数患者中有效，可使一半患者的吲哚美辛用量减少。

• 研究也证明了皮质类固醇、高剂量布洛芬、阿司匹林、加巴喷丁、阿米替林、阿塞美辛、维拉帕米神经阻滞对连续性偏头痛有效，效果可持续2至10个月。

另外，可以考虑单独或联合阻断枕大神经或眶上神经。一项交叉研究和一项针对16名患者的开放性研究也报告了对枕大神经刺激的积极反应。

四、持续时间短的单侧神经痛性头痛发作

SUNCT和SUNA是痛苦的、单侧的、持续时间短的眶周疼痛发作，具有自主神经特征，每天发生1-100次，持续时间短的单侧神经痛性头痛发作的亚型及其临床特征见表3。由于SUNCT和SUNA的发作时间过于短暂，即时治疗效果欠佳，所以预防性治疗更加合适。

• 研究发现利多卡因（效果持续12周）、拉莫三嗪（有效性，62%）和托吡酯（有效性，48%）有效。

  
  

• 舒马曲坦（6mg，皮下和静脉注射）、双氢麦角胺、皮质类固醇、吲哚美辛、吸氧无效。

  
  

• 加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、度洛西汀和唑尼沙胺具有其他积极的治疗结果。

  
  

• 在临床实践中，有时需要联合使用预防性药物。

治疗初期，应该建议使用药物治疗。如果无效或不能耐受药物治疗，可以考虑神经刺激治疗，优先推荐枕神经的双侧慢性刺激。如果磁共振血管造影显示后颅窝三叉神经受到微血管压迫，可以考虑进行微血管减压术。

表3 持续时间短的单侧神经痛性头痛发作的亚型及其临床特征

五、总结

该研究对TACs的流行病学、发病机制、预后和治疗的认识都取得了进展，通过对来自世界各地的临床病例系列的数据积累进行分析，为适当的治疗和管理策略提供了指导。希望未来能够取得进一步进展，造福更多受TACs困扰的患者。

参考文献：

Diener HC, Tassorelli C, Dodick DW. Management of Trigeminal Autonomic Cephalalgias Including Chronic Cluster: A Review. JAMA Neurol. 2023;80(3):308–319. doi:10.1001/jamaneurol.2022.4804

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本文作者 | 陈 陈 责任编辑丨土 土

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