母子同患结节性硬化症，如何治疗？产前可预防吗？

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如何实现母子共治？多学科会诊给你答案！

白骆驼

30岁女患者，结节性硬化症（TSC）已确诊5年，无意间发现自己怀孕，医生建议患者进行产前遗传学咨询，但患者妊娠中未按医嘱行产前遗传学咨询及胎儿评估，且因怀孕停药。后分娩一名男婴，表现为心脏多发横纹肌瘤及颅内室管膜下巨细胞星形细胞瘤，考虑为新生儿TSC。该如何对母亲及新生儿进行联合诊治？

病例介绍

患儿，男，1月龄。

主诉：其母诊断TSC5年，男婴新生儿体检异常。

现病史：男婴经剖宫产分娩，出生时体重3.28kg。

心脏超声：室壁及室间隔可见多个高回声团，最大者位于心尖，大小34mmx26mm；其 中右室流出道邻近肺动脉瓣有10mmx9mm结节，肺动脉瓣流速较快。

头部MRI：可见室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），约1.5cmx1.0cm大小，同时伴有右侧脑室扩张，另有多处可疑皮层结节。

查体：患儿未能到场。男婴暂无癫痫发作，无发绀及双下肢水肿。

诊断：新生儿TSC。

患者，女，30岁。

主诉：确诊TSC5年，产男婴1个月。

现病史：2015-2019年进行了系列随访影像检查。

头颅MRI示：多发室管膜下结节及局灶性皮层发育不良，符合典型的TSC颅内改变；

胸部CT示：双肺多发囊性改变符合淋巴管肌瘤病（LAM）改变，同时伴有多发小结节；

骨窗示：多处椎体出现斑状高密度灶；

腹部CT示：肝左叶出现含有脂肪密度的结节，肾脏多发占位性病变，部分病灶含有脂肪密度，部分病灶强化伴有坏死；

CTA重建示：合并肾动脉瘤。

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基因检测：TSC2基因杂合突（c.4313_4314insGGGCCAGCCC;p.E1442Gfs*85）

诊断：TSC。

治疗：服用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂药物治疗（2mg/d，血药浓度维持在4.4~6.2ng/ml）。

定期随访：服药后肾脏占位明显缩小，前6个月病灶缩小显著，部分达60%；肺部结节较前缩小。后5年随访中病灶体积缩小进入平台期。

确认怀孕后停药，妊娠及生产过程顺利。

母亲患者存在多系统受累，诊断TSC明确，其子存在心脏横纹肌瘤和脑部SEGA。需请多学科会诊，对两人病情进行评估及治疗方案制定。

存在以下会诊目的：

①新生儿TSC诊断与评估。

②新生儿TSC症状的观察、干预性治疗的时机及方法。

③关于产前和妊娠中的遗传咨询，如何避免一个TSC患者的出生？

④患儿母亲从确认妊娠开始停用，目前是否需要继续口服药物治疗？对哺乳有无影响？

多学科会诊意见

放射科：

男婴患儿：头颅平扫MRI表现符合典型的TSC神经系统改变，需要瞥惕SEGA逐渐长大，加重脑积水。

女性患者：TSC患者常合并骨骼的改变，但易误诊为成骨性转移肿瘤，需引起重视。CTA重建显示其合并肾动脉瘤，需警惕出血危险。TSC患者伴有肾脏AML属特征性表现，常常双侧、多发，严重时病变弥漫分布，突破肾脏包膜，向上累及到膈肌下、向下到达盆腔。AML可分为典型AML、乏脂AML以及上皮样AML，后者具有潜在恶性风险，需警惕。

核医学科：

女性患者：对于存在骨骼多发病变的患者，可采用全身骨扫描评估骨骼受累范围。此外LAM可采用新的诊断方法 68 Ga-NEB PET/CT显像明确肺部淋巴管受累情况。该方法较传统方法更加敏感及快捷。

超声医学科：

TCS的产前诊断：胎儿期常表现为心脏横纹肌瘤颅脑结节、肾脏错构瘤或囊肿病变，至少两个重要脏器受累即可诊断新生儿TSC。

研究发现TSC胎儿心脏横纹肌瘤合并常为多发性，多数位于心肌内，少数位于瓣膜、心室流出道或传导系统，多数不引起症状、可以自行消退，但该患儿累及右心室流出道，可能会引起心功能异常。

超声可以发现胎儿颅内结节，但对早期颅内结节不敏感，头颅MRI对于＞30周（胎儿活动减少后）诊断颅内室管膜下结节较为敏感。

近些年随着二代测序的发展，全外显子基因检查使得诊断准确性达到新高度。14周可做绒毛膜活检，24周前可行羊水穿刺。对于有TSC表现的胎儿可以考虑进行基因检测以明确诊断。

儿科：患儿新生儿TSC临床诊断基本明确。如需进一步确诊可行基因检测。

心脏评估：心脏横纹肌瘤多为良性肿瘤，多数可以自发缓解，临床需要监测患儿有无心脏受累表现，评估心电图、心肌酶，了解有无传导阻滞及心功能不全。

神经系统方面：对患儿仔细进行神经系统查体，评估发育及认知情况，完善脑电图。该患儿头部MRI可见皮质受累可能，癫痫风险极高，需高度警惕，密切观察患儿有无癫痫症状。有症状的SEGA患者可以选择mTOR抑制剂或者手术治疗，根据最新指南首选mTOR抑制剂治疗。胎儿期及新生儿期是神经系统发育的高峰期，TSC可能会导致轴突分布、神经传导、突触和神经元形成等一系列神经系统发育异常，从而导致癫痫发生、神经精神异常认知障碍和孤独症等，mTOR抑制剂越早治疗、患儿获益越多。但依据药品说明，新生儿适应证及不良反应风险未知，需要充分告知家属。

此外注意监测其他脏器受累的表现。

病例总结与治疗

TSC是多系统受累的遗传性疾病，主要表现为脑、眼、心、肺、肝、肾和皮肤的多发性良性错构瘤。该病是一种常染色体显性遗传病，由TSCI或TSC2基因突变引起，其中TSC2突变更为常见。TSC患者临床表型变化很大，即便相同基因型亦可引起不同体征和症状。TSCI和TSC2蛋白在体内以复合体的方式对mTOR起抑制作用，当TSC1/TSC2基因突变引起功能缺陷时，mTOR过度活化，导致细胞过度增生。

TSC患者临床表现复杂，从胎儿起病，在生长过程中临床表型不停变化。胎儿主要累及心脏及颅脑，随着年龄增长，逐渐出现肾脏、肝脏和肺部等其他脏器受累。早期治疗对患儿预后有较大帮助，文献报道有在胎儿期进行TSC药物治疗的案例，为早期治疗提供借鉴。

男婴治疗：患儿有右室流出道梗阻SEGA及侧脑室增宽，有治疗指征，首先考虑使用mTOR抑制剂治疗，同时注意规律定量的喂养方式，维持药物浓度稳定，监测药物不良反应。如果药物治疗效果欠佳，可以考虑手术治疗。

母亲应该如何治疗？如何通过产前和妊娠中的遗传咨询，避免TSC患者出生？聪明的读者朋友，你的想法是什么呢？

参考文献：

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本文来源； 医学界罕见病频道

责任编辑：林零

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