Nature子刊：揭示卵巢癌腹水对肿瘤原发灶及转移灶微环境重塑作用

卵巢癌(OC)是一种侵袭性妇科肿瘤，通常诊断为广泛转移和腹水。

2023年7月24日，上海交通大学汪希鹏、李子逸及北京大学张泽民共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“Single-cell analyses implicate ascites in remodeling the ecosystems of primary and metastatic tumors in ovarian cancer”的研究论文，该研究描绘了OC生态系统的单细胞景观，包括五个肿瘤相关部位，包括网膜转移和恶性腹水。

该研究揭示了腹水富集记忆T细胞作为肿瘤浸润耗尽CD8+T细胞和T辅助1样细胞池的潜在作用。此外，肿瘤富集的巨噬细胞更倾向于单核细胞来源的个体发生，而腹水中的巨噬细胞更多地来自胚胎起源。此外，作者鉴定了恶性腹水中的MAIT和树突状细胞，以及原发肿瘤中的两个内皮亚群作为铂基化疗反应的预测性生物标志物。总之，该研究提供了女性恶性腹水生态系统的全局视图，为其与肿瘤组织的联系提供了有价值的见解，并为卵巢癌疗效评估和治疗耐药的潜在标记物铺平了道路。

卵巢癌(OC)是一种异质性疾病，是最致命的妇科恶性肿瘤，占女性癌症死亡人数的5%。OC是一种异质性疾病，由不同的组织学亚型、分子生物学和微环境特征组成，影响其治疗反应和临床结果。在所有OC类型中，高级别浆液性OC (high-grade serous OC, HGSOC)是最常见的组织学亚型，占OC患者的70%以上。一旦确诊，超过75%的HGSOC患者病情进展为晚期，伴有广泛转移和腹水。

据报道，由于网膜和腹膜循环的脂肪结构，卵巢癌倾向于转移到网膜。虽然化疗加贝伐单抗治疗延长了5年生存期，但总体获益仍然有限。此外，免疫检查点抑制剂等免疫疗法在临床试验中仅显示出10%的客观反应率，并且由于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的比例和质量不同，OC亚型通常对免疫治疗表现出不同的反应。因此，有必要对肿瘤微环境(TME)进行表征，其中包含多种在疾病进展和治疗反应中发挥重要作用的细胞成分。

单细胞mRNA测序(scRNA-seq)是表征多种恶性肿瘤中不同细胞群的细胞特征和动态关系的强大工具。例如，先前的原发性卵巢肿瘤单细胞图谱显示GZMK+CD8+效应记忆(TEM) T细胞亚群是功能失调前的效应记忆细胞。此外，另一项OC研究定义了具有最大表达水平GZMK的干细胞样组织驻留记忆T细胞群体，这些细胞将发育为耗尽T (TEX)细胞；然而，由于以往研究中样本组织有限，这些记忆T细胞的来源尚不清楚。

除了原发肿瘤外，网膜转移和恶性腹水在卵巢癌研究中同样重要。例如，腹水生态系统中癌症相关成纤维细胞分泌的白细胞介素(IL)-6可刺激恶性细胞中的JAK-STAT信号，导致预后不良和对化疗产生耐药性。但以往对OC腹水的单细胞分析主要集中在恶性细胞和其他CD45−细胞上，对OC腹水的免疫环境以及恶性腹水如何影响OC的免疫状态知之甚少。因此，需要一个涉及多部位组织的高分辨率细胞景观来表征不同OC部位的综合TME，特别是网膜转移和腹水。

通过5个位点的scRNA序列分析晚期卵巢癌的景观（图源自Nature Cancer）

该研究通过scRNA-seq，通过比较5个肿瘤相关部位的独特细胞组成，包括原发性卵巢肿瘤(Pri.OT)、网膜转移(Met.Ome)、腹水、盆腔淋巴结(PLN)和外周血(PB)，描绘了OC TME的全面景观。通过基于T细胞受体(TCR)的谱系追踪和轨迹推断，作者揭示了T细胞从腹水到肿瘤组织的潜在动态特征。作者描述了腹水和肿瘤组织中巨噬细胞的功能状态和个体发生，并强调了DES+间皮细胞是重编程OC腹水的重要免疫调节剂。此外，该研究揭示了不同的细胞成分与铂基化疗的临床反应之间的关联，这可能作为治疗效果的指标。总之，该研究提供了对恶性腹水功能的见解，并将为指导其他治疗策略的发展提供重要的资源。

上海交通大学医学院附属新华医院汪希鹏教授，北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)张泽民教授以及上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士后李子逸为本文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属新华医院博士研究生郑小翠、王昕婧，复旦大学附属肿瘤医院妇科医师程玺为该论文并列第一作者。上海市免疫学研究所Florent Ginhoux组李子逸博士后参与了本研究的实验设计，并指导了单细胞数据分析和挖掘的工作。Florent Ginhoux团队的刘兆远副研究员、郭薇博士后为该工作中用到的Ms4a3Cre-RosaTdT谱系示踪小鼠模型和流式细胞分析提供了大力支持。

https://www.nature.com/articles/s43018-023-00599-8