吴芳教授：免疫治疗新组合乘风破浪，破解“尴尬”肺癌困境

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局晚期NSCLC应该怎么治？

撰文 |燕浩/玖陆

由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办、中国临床肿瘤学会青年专家委员会（CSCO YOUNG）协办的2023 CSCO YOUNG年中会上，大会主要围绕常见肿瘤诊疗领域的前沿和热点话题进行学术探讨，不同专业领域的优秀中青年专家解读肿瘤诊疗的现状和最新进展，共同展望未来发展和规划。值此会议之际，医学界肿瘤频道特邀中南大学湘雅二医院的吴芳教授就不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展与展望进行了分享。

循序渐进，III期不可切除肺癌迎来“海啸”

III期NSCLC患者是一个高度异质性的群体，临床上存在多种治疗策略。吴芳教授指出，针对不可切除的III期NSCLC，一直以来的标准治疗是同步放化疗（cCRT）。直至PACIFIC研究出来之后，免疫治疗打破了这个僵局，进而GEMSTONE-301明确了无论同步（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）后免疫巩固治疗均能带来临床获益，因此放化疗后免疫治疗巩固的治疗策略成为了各大指南的标准推荐，不可切除III期NSCLC由CRT时代进入了PACIFIC时代。

吴芳教授还指出，“PACIFIC时代为不可切除III期NSCLC带来了生存改善，但5年生存率仍未超过50%，我们期待基于PACIFIC模式上有更多治疗模式的选择，进一步提升治愈率，这些新的治疗模式代表了后PACIFIC时代的到来。”她介绍了几种后PACIFIC时代标志性的治疗模式，如果把CRT阶段看作中程，CRT前的诱导阶段为前程，CRT后的辅助巩固阶段为后程。

第一种模式是中程加固，即CRT的同时联合免疫治疗，也就是将免疫治疗提前至CRT阶段，如DETERRED、KEYNOTE-799、PACIFIC-2、EA5181等研究；

第二种模式是后程加固，即CRT后辅助巩固阶段采用免疫联合治疗，如在PD-1/L1抑制剂基础上联合TIGHT、 CD73或NKG2A等单抗，如COAST、PACIFIC-8、PACIFIC-9、SKYSCRAPER-03、AdvanTIG-301等研究；

第三种模式是中后程加固，即CRT同时联合免疫治疗，且在辅助巩固阶段采用免疫联合治疗，如KEYLYNK-012、CheckMate 73L及KEYVIBE-006等研究；

第四种模式是前程加固，即把免疫治疗提前到CRT之前的诱导阶段，CRT之后给与免疫治疗巩固，如AFT-16研究。

吴芳教授也强调了这些不同的治疗模式相关研究已陆续得出部分阳性结果，大量III期研究正在进行中，将为不可切除III期NSCLC肺癌患者提供更多的选择，带来更值得期待的预后改善。

后PACIFIC时代，不可切除III期NSCLC有望实现精准化

除了治疗模式的丰富化，生物标志物（Biomarker）和选择人群的精准化也是后PACIFIC时代的一个重要特点。吴芳教授提到：“PACIFIC研究显示，PD-L1阴性和驱动基因阳性的不可切除III期NSCLC患者无法从免疫巩固治疗中获益，对于这些特殊人群，我们需要制定更精细化的治疗策略。”

在今年ASCO发表的一项研究结果表明，ctDNA-MRD监测对于局部晚期不可切除的III期肺癌患者，具有良好的预测复发转移和免疫治疗疗效的预测价值。吴芳教授表示，未来我们可以开展更多基于ctDNA-MRD研究，进一步引导精准化。

今年ASCO有一项研究表明，针对EGFR突变阳性的不可切除III期NSCLC患者，在巩固治疗阶段进行TKI抑制剂治疗，相比免疫巩固治疗，具有更好的获益。驱动基因阳性患者最佳的治疗策略是不是CRT后巩固靶向治疗，还有待进一步研究。目前LAURA、ADVANCE及HORIZON-01等研究分别就不同的驱动基因阳性不可切除III期NSCLC开展研究，同时在ALK、ROS1等突变阳性的患者中，也有相关研究正在进行。相信随着未来更多的研究进展，不可切除III期NSCLC也将会迎来精准化及慢病化。

CRT一直是不可切除III期NSCLC不可动摇的标准治疗，近期也有研究者向经典进行了挑战，针对选择人群的尝试去放/化疗，SPRINT、NRG LU004 及DOLPHIN等研究分别在PD-L1阳性或高表达患者探索了CRT去化疗的可能性，CASE1518研究甚至在PD-L1非选择性人群进行质子放疗联合免疫治疗，以上研究初步表明了去化疗的安全及有效性，提示可在选择性人群进行去化疗的进一步探索。在今年ASCO公布的另一项针对PD-1高表达的患者研究中，CRT标准治疗方案中还进行去放疗的尝试，有效率达到86%。吴芳教授表示：“这个研究让人眼前一亮，在选择性人群中，放疗也得到了挑战，但毕竟只是小样本研究，也进行了高度的人群挑选，我们还不能在临床实际中去应用，期待更多的大样本研究结果。”

吴芳教授表示，不可切除III期NSCLC患者的诊疗，需要多学科团队（MDT）共同参与，包括外科、肿瘤内科、放疗科以及影像、病理科医生。根据患者的具体情况和各学科专家的意见，制定最适合患者的治疗方案，做好患者的全程管理。

探索之路任重道远，解密精神心理与肿瘤的联系

吴芳教授团队一直致力于肺癌精准治疗及耐药机制研究，在多项国家级、省部级项目支持下，发表了系列高影响力论文，多次在顶级国际会议上作口头报告，近期依托中南大学湘雅二医院国家精神心理疾病临床医学研究中心及肿瘤中心，在精神心理与肿瘤耐药领域取得了重大原创性成果。

免疫治疗已经成为了驱动基阴性晚期NSCLC患者的标准治疗，而慢性心理应激如焦虑、抑郁等会抑制全身免疫水平以及促进抑制性肿瘤微环境形成，因此研究心理应激对于肿瘤患者免疫治疗疗效的影响及其干预策略意义重大。吴芳教授团队从 2020年开始开展了一项关于心理应激对肺癌免疫治疗疗效影响的STRESS-LUNG-01前瞻性多中心临床研究。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，吴芳教授受邀进行口头报告，公布了该研究中期分析，研究结果显示接受一线免疫联合治疗的晚期NSCLC中，存在慢性心理应激的患者无论是ORR、PFS和OS均明显降低，提示慢性心理应激可能导致免疫治疗抵抗。团队基于这一发现已开展系列机制及转化研究，并已发起一项联合应激相关受体抑制剂干预以期提高患者免疫治疗疗效的I/II期前瞻性多中心临床研究。

吴芳教授一直本着“从临床中来，到临床中去”的研究理念，作为湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会会长及湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会主委，2023年召开了首届湖南省肿瘤研究与转化大会，致力于推动湖南肿瘤临床及基础转化研究进程。

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责任编辑：Sheep

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