JACS：首例镍/光双催化烯烃的不对称碳-磺酰化反应

导读

近日，瑞士苏黎世大学（University of Zurich）Cristina Nevado课题组报道了镍/光双催化烯烃的不对称三组分碳-磺酰化反应，一步同时实现了C-C和C-S键的构建，以良好产率和优异的对映选择性（高达99:1 er）实现了一系列β-芳基砜或β-烯基砜的合成。机理研究表明此转化涉及二级烷基自由基中间体，并经历了Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)反应途径进行的。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c00744。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

烯烃的分子间双官能化反应是提高分子复杂性的强有力途径，其可以一步在π-体系中形成多根σ-键，并可以实现高水平的区域和立体控制。而涉及双电子途径的过程通常依赖于使用贵金属催化剂，且需要在有机金属试剂参与的苛刻反应条件下发生。近些年，涉及自由基物种的合成策略的发展可以有效避免此局限性。在此背景下，镍催化剂由于具有易发生氧化加成和不易发生β-H消除等特点而受到了广泛的关注。近些年，镍催化烯烃的分子间双官能团化得到了广泛的探索。然而，其不对称版本仅在最近才开始得到发展。在2019-2020年之间，Morken、刁天宁、Nevado以及储玲玲等课题组发展了一系列镍催化烯烃的对映选择性分子间双官能团化反应（Figure 1a）。随后，Chu和Mao课题组发展了光/镍共催化的反应策略，高对映选择性的实现了烯烃的双官能团化（Figure 1b）。然而，上述所提及的转化中同时实现C-C和C-X键形成的转化却较少，并且至今为止还未有不对称版本的转化报道。最近，瑞士苏黎世大学Cristina Nevado课题组发展了镍/光双催化体系，在温和条件下以良好的区域选择性和绝对的立体控制实现了烯烃的双官能团化，一步构建了C-C和C-S键（Figure 1c）。利用此方法可以一步实现天然产物和分子中常见的对映体富集砜骨架的合成，具有重要的实用价值（Figure 1d）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择N-烯基苯甲酰胺、4-碘苯甲醚以及苯亚磺酸钠作为模板底物进行反应探索，并对条件进行了优化（Table 1）。当使用4-碘苯甲醚(0.1 mmol)，N-烯基苯甲酰胺(0.2 mmol)，苯亚磺酸钠(0.2 mmol)，L5·NiBr2 (10 mol%)，4-CzIPN (1 mol%)，15-crown-5 (0.9 mmol)，在DME (0.025 M)中390 nm 45 W Kessil LED照射下0 °C反应48 h可以以76%的分离产率，96:4 er得到碳-磺酰化产物1（Table 1, entry 18）。此外，控制实验表明镍催化剂、光催化剂以及光照对此转化至关重要（Table 1, entry 19）。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用性进行了探索。首先，作者对不同取代的芳基碘化物进行了考察，包括甲基、甲氧基、叔丁基、苯基、卤素、三氟甲基、氰基、酯基、醛基、硼酸酯、杂环等一系列取代基均可兼容，以40-81%的产率得到相应的产物2-24（93:7 er-97:3 er）。此外，芳基溴化物也可参与此转化，分别以50%和42%的产率得到相应的产物25（96:4 er）和26（92:8 er）。值得注意的是，除了芳基卤化物之外，烯基溴化物也可顺利实现转化，分别以59%、43%和41%的产率得到相应的产物27（94:6 er）、28（88:12 er）和29（94:6 er）（Table 2）。

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接下来，作者对烯烃和亚磺酸钠的底物范围分别进行了考察（Table 3）。实验结果表明，不同取代的烯酰胺均可顺利参与反应，以60-85%的产率得到产物30-43（93:7 er-97:3 er）。此外，氨基甲酸酯类化合物也可以作为烯烃受体来实现转化，分别以45%和40%的产率得到产物44（95:5 er）和45（94:6 er）。遗憾的是，1,1-二取代和1,2-二取代内烯烃不能兼容此体系。值得注意的是，不同取代的芳基亚磺酸钠（46-48）（42-83%，96:4 er-99:1 er）以及烷基亚磺酸钠（49-51）（42-57%，95:5 er）均可兼容。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步证明此转化的合成应用，作者探索了更为复杂的天然产物和药物活性分子的兼容性（Table 4）。实验结果表明，丙磺舒、D-葡萄糖、氨基酸、胆固醇以及生育酚等活性分子衍生物均可顺利实现转化，以40-83%的产率，> 95:5 er得到相应的碳-磺酰化产物52-58。

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最后，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验（Figure 2）。首先，当在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO或BHT时，均未观察到β-芳基砜产物的生成。且作者通过HR-MS观测到了TEMPO加合物59的生成（Figure 2a）。随后，当作者在体系中加入氢原子供体（HAD）时，反应被完全抑制，且作者通过HR-MS观测到了氢-磺酰化加合物60（Figure 2b）。当体系中存在BrCl3时，作者观察到了烷基-CCl3加合物61a以及消除产物61b（Figure 2c）。上述结果均表明反应中涉及了磺酰自由基的形成，其通过与烯烃加成之后形成了一个新的碳中心自由基，并可以被上述添加剂存在下被捕获。接下来，作者利用二烯62参与的自由基钟实验观察到了5-exo环化产物63（15%, cis/trans = 90/10）和非偶联副产物64（19%）。且环化产物63的顺反异构体比例与自由基中间体参与的反应是一致的（Figure 2d）。

为了探索反应中活性镍物种的性质，作者进行了以下控制实验。首先，作者合成出了Ni(II)-I络合物65。当利用其与烯基酰胺和苯亚磺酸钠发生计量反应时，作者并未观察到相应的双官能团化产物9’，从而排除了反应中会涉及芳基Ni(II)中间体的可能性（Figure 2e）。相反，在催化量Ni(II)络合物65存在下，3-碘苯甲醚、苯亚磺酸钠与烯烃的双官能团化反应顺利进行，以45%的产率得到产物14’。此外，当使用dtbbpy为配体时，是可以以62%的产率得到消旋的芳基-磺酰化产物9’。这一结果表明了65在芳基转移过程中缺乏反应性并不是由于dtbbpy配体的使用所造成的。总体来说，上述实验表明如果反应中形成了Ar-Ni(II)配合物65，其可以产生低价Ni(I)物种来完成催化循环。最后，作者通过Stern-Volmer实验得出苯亚磺酸钠以及镍络合物可以实现光催化剂的淬灭（Figure 2f）。

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Figure 2g）。首先，4-CzIPN在光激发下得到激发态的催化剂，并通过单电子转移使苯亚磺酸钠氧化从而形成磺酰基自由基A (E1/2 (PhO2S•/PhSO2Na) = − 0.37 vs SCE)和4-CzIPN•− (E1/2 (PC*/PC•−) = +1.43 vs SCE)；随后，A与双键发生自由基加成得到二级烷基自由基中间体B，其可以快速被Ni(0)络合物F捕获得到烷基Ni(I)物种C；接下来，芳基碘与C发生氧化加成得到Ni(III)中间体D；最后，高价镍中间体D经历还原消除得到碳-磺酰化产物和Ni(I)-X物种E。而E可以被4-CzIPN•−单电子还原再生基态光催化剂（E1/2 (PC/PC•−) = −1.24 vs SCE）和Ni(0)物种F（Ep(Ni(I)/Ni(0)) = −1.17 vs SCE）完成催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Cristina Nevado课题组发展了首例镍/光双催化烯烃的不对称三组分碳-磺酰化反应。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，在可见光诱导的温和条件下一步实现了C-C和C-S键的构建，以良好的区域选择性和对映选择性实现了一系列β-芳基或β-烯基砜的合成。机理研究表明此转化涉及二级烷基自由基中间体。控制实验表明反应是经历了Ni(0)/Ni(I)/Ni(III)途径进行的。

文献详情：

Xiaoyong Du, Iván Cheng-Sánchez, Cristina Nevado*. Dual Nickel/Photoredox-Catalyzed Asymmetric Carbosulfonylation of Alkenes, J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c00744.