国家药监局连发两则临床试验机构监督检查文件，“722核查风暴”再次来袭？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道药物临床试验是从药物研发到药品上市的过程中至关重要的阶段。

自2015年国家启动药品审评审批制度改革以来，在政策、资本、人才、技术等多重利好因素共同激励下，我国生物医药行业迎来爆发式成长，创新药研发步伐持续加快，临床试验规模随之水涨船高。据CDE《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，中国药物临床试验年度登记总量首次突破3000项，共计3358项，较2020年度增加29.1%。2021年新药临床试验数量为2033项，占比增至60.5%。

从近三年来看，中国新药临床试验数量不断增加，且多为由境内申办者启动实施的新药临床试验。随着新药Ⅲ期临床试验数量不断增加，预期中国新药上市申请数量会增加。

不过，在新药临床试验数量快速攀升同时，临床试验规范化问题也引发关注。日前，有临床大咖公开指出，部分临床研究机构临床试验数量太多，存在诸多不规范现象，试验质量堪忧。该大咖还透露，这些现象已引起国家药监局重视，或引发“722核查风暴”再现。

近日，随着国家药监局连发两则针对药物临床试验机构监督检查的文件，或进一步印证了上述临床大咖的说法。

7月3日，为加强药物临床试验机构监督管理，规范药物临床试验机构监督检查工作，国家药监局发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》，同日，国家药监局食品药品审核查验中心发布《药物临床试验机构监督检查要点和判定原则（征求意见稿）》。不少业内人士指出，国家药监局此举有望改善目前国内临床试验质量参差不齐的情况。

有券商公司医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，临床试验数量的加速攀升会隐藏着质量下降的问题，监管层面需要加强监督，保证临床试验的“量质并举”。

“中国近年的创新药产业经历了快速的发展和升级，中国无论创新药项目的数量和临床试验数量都大幅增加，同时在靶点的创新性、药物形态和技术的多样性方面也有了显著的提高。但不可否认，例如，研发投入过高、创新人才短缺、临床试验质量不高、研发项目扎堆雷同等问题，只有解决这些问题才能推动医药创新实现高质量发展。”上述分析师说。

令行业印象深刻的“722核查风暴”，原指CFDA于2015年7月22日发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）》。公告使用了“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”作为要求，号称“史上最严的数据核查要求”。最终涉及的1622个自查申请中，超过80%的申报材料企业主动撤回。

时隔多年，核查之风再起。两大文件对药物临床试验机构提出了更全面、更严格、更清晰的监督核查要求，这也将倒逼中国药物临床试验加快进入规范化的高质量发展轨道。

临床试验问题凸显

药品注册申请人在申请药品注册上市前，需依照国家药品监管部门的要求和法定程序完成药物临床试验，而药物临床试验过程中产生的数据是证明药品安全性和有效性的重要依据。

因此，药物临床试验规范化对于药品注册申请人取得药品注册证书以及药品能否顺利上市具有重要意义，临床试验数据合规问题也一直是高悬于创新药企头顶的达摩克里斯之剑。

从国家药监局发布的数据来看，过去10年，CDE累积承办化药和生物药1类新药申请5752件。在2015年药政改革启动之后，创新药IND申报数量随着激励政策的逐渐明朗开始增加，在2017年出现了大幅增长的拐点，并且国产创新药的申报数量增长明显。2020年起，生物药1类新药申请出现明显增加。

而从首次提交IND的药物的类型上看，化学小分子药物研发仍然是主流，近10年都超过了50％，但是整体趋势上看，生物药创新药IND数量出现明显抬头，主要是国内企业在细胞疗法、基因疗法、小核酸药物等前沿疗法上紧跟国际前沿，维持着较高的热度，截至2022年，生物创新药与小分子创新药首次IND的占比已经接近1:1。

随着创新药IND申报的不断增加，进入临床阶段的新药数量也有明显提升。从试验阶段来看，核心临床研究（以申报上市为目的的药物临床试验）占比越来越大。近十年国内临床试验数量的快速增长，离不开全球生物医药行业的蓬勃发展，以及中国的政策支持和充满创新活力的研发环境，同时也反映了中国生物医药行业对药物研发管线的贡献。

但在此背后药物临床试验规范化问题日益凸显。今年6月，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南京天印山医院院长秦叔奎教授就公开直言：国内大多数临床医院科研水平不足，一个主要研究者牵头多个临床试验、自己主导的项目自己不参加不控制；医院提供给CRC（临床研究协调员）的工作场所不合标准；一些省级肿瘤医院每年进行四百到五百项临床试验，质量堪忧。秦叔奎还强调，这种种现象，已引起国家药监局重视。

当时，秦叔奎教授的此番“曝料”引发业内广泛关注，也加剧了不少行业人士对“722核查风暴”再现的担忧。

没想到，前后仅一个月时间，国家药监局就出手推动《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》《药物临床试验机构监督检查要点和判定原则（征求意见稿）》两大监督检查规范性文件的落地。

《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》中明确提出，对试验机构、试验专业或者研究者存在以下情形，应纳入核查重点：（一）既往存在不合规问题的；（二）同期承担临床试验项目较多等可能影响试验质量的；（三）投诉举报或者其他线索提示存在质量安全风险的情形的。

不仅如此，征求意见稿还强调，要组织建立检查质量管理体系，配备与本省试验机构检查工作相匹配的省级检查员队伍；推进监督检查工作信息化建设及相关信息整合利用；组织对本行政区域内试验机构开展备案后首次检查、日常检查、有因检查等，派观察员参与国家局对本行政区域内试验机构的检查、药品注册核查；对试验机构检查、药品注册核查等发现试验机构问题的整改情况进行跟踪检查，监督试验机构持续符合法定要求；对本行政区域内试验机构涉嫌违法违规行为依法进行处置。

对此，有上海三甲医院临床专家对21世纪经济报道记者表示，临床试验属于高度复杂的过程，包含数据、中心筛选、启动、患者招募、试验监查、临床数据报告递交及存档等一系列环节，各环节之间需要高度协同，同时每个节点也都面临严苛的监管要求。

“以我们中心为例，正在进行的就有150多项临床研究同步进行开展，医生工作压力非常大。在繁杂的工作中需要关注临床试验质量，往更加标准化、规范化的方向推动，把研究质量提升到新的高度，这样才能够让IIT研究所得出的数据和分析结论是真实的、可靠的。”上述临床专家说。

药企的研发成本和长研发周期往往是新药研发最大的痛点，药企在新药临床试验过程中往往投入巨大，而中国的临床试验申报方对人力的依赖仍然很大，导致试验数据的质量隐含风险。如何进一步解决这些问题成为临床关注的重点议题。

加强临床试验规范化成方向

那么，在紧抓临床试验规范化方面，哪些问题尤其需要注意？

环球律师事务所分析指出，药企面临的临床试验数据不合规现象主要包括数据缺失、错误、泄漏、造假、修改、不完整、数据破盲、未经受试者同意等。而在中国国家药品监督管理局网站上公开的“药品注册申请不予批准的公告”中，因数据真实性、数据完整性导致的“不予批准”案例不在少数。

此外，根据《药物临床试验机构监督检查要点和判定原则（征求意见稿）》，检查要点共17个检查环节、105个检查项目，分为机构和临床试验专业（以下简称专业）2个部分，包含对资质条件与备案、运行管理等方面的现场检查内容。检查项目中关键项目共计9项，主要项目共计43项，一般项目共计53项。

对检查发现的问题，综合检查要点的重要性、偏离要求的程度以及质量安全风险进行缺陷分级。其中关键项目不符合要求的可判为严重缺陷，主要项目不符合要求者可判为主要缺陷，一般项目不符合要求者可判为一般缺陷。具体包括：

一是，未发现严重缺陷和主要缺陷，发现的一般缺陷少于5项，经综合研判，所发现缺陷不影响受试者安全和/或试验数据质量或者影响轻微，认为质量管理体系比较健全的，结论为符合要求。

二是，未发现严重缺陷和主要缺陷，发现的一般缺陷多于或等于5项，或者未发现严重缺陷，存在主要缺陷，但数量少于或等于3项，经综合研判，所发现缺陷可能影响受试者安全和/或试验数据质量，但认为质量管理体系基本健全的，结论为基本符合要求。

三是，属于以下情形之一，经综合研判，所发现缺陷可能严重影响受试者安全和/或试验数据质量，认为质量管理体系不能有效运行或者不符合试验机构备案基本条件的，结论为不符合要求。

同时，《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》则明确规定了检查结果的处理：对综合评定结论为“不符合要求”的试验机构或者试验专业，药品监督管理部门依据《药物临床试验机构管理规定》取消备案，并在“药物临床试验机构备案管理信息平台”标识取消备案状态。被取消备案的试验机构或者试验专业，自被标识取消备案之日起，不得开展新的药物临床试验，已开展的药物临床试验不得入组新受试者。

对未有效实施质量管理，损害临床试验数据真实性、可靠性和/或损害受试者安全的，药品监督管理部门按照《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条规定处理。

有不愿具名的药企高管在接受21世纪经济报道记者采访时表示，临床试验设计是与疾病领域、疾病适应症、产品的创新程度、临床需求价值等诸多因素相关联。至于临床试验只是进行临床研发中的一个手段，最终的立足点是需要解决患者的需求，各个监管机构会综合考量多个因素，推动创新产品加速上市。

“随着我们在不同的创新性临床试验方案上获得了更多的经验积累，通过对这些创新性临床试验方案解决临床需求，我们也看到国家药监局已做了非常多的创新，能够使一些确实有实用价值的创新药物尽快满足患者的临床需求。”上述药企高管强调，从此次国家药监局发布的文件来看，聚焦有临床价值的临床试验依旧是主旋律，这也要求企业不能仅仅为了加速上市而“投机取巧”。

精鼎医药首席患者官Clare Grace日前也对21世纪经济报道表示，临床试验的开展一定要以患者为中心，以患者为中心意味着个性化，即患者的个人需求是最需要被关注度的，满意度高的患者会感觉自己更有能力参与自己的健康管理，并感觉自己得到了更好的护理，这有助于带来更好的整体健康结局。同时，从患者那里获得他们的意见和反馈可让我们更好地了解患者的体验、需求和关注重点从而更好地满足他们的需求。

“此外，让患者参与临床试验的设计可以提升试验的患者招募率和保留率。患者视角可作为临床试验关键质量评估中使用，并应被纳入整体开发计划，鼓励申办方参考以患者为中心的临床试验设计和实施，以及与风险效益评估相关的技术指南在其研究设计和执行中使用患者经验和数据。”Clare Grace说，在国外约有80%全新临床试验都已经采用了“以患者为中心”模式。但国内，这一数据尚不清晰。

这也意味着，中国临床试验的良性发展仍有较大的突破空间，推进到临床试验阶段意味着新药研发已克服重重困难并迈入最重要阶段，各方不容忽视。