NT-proBNP和hs-cTnT对ATTR-CM自然病程和氯苯唑酸疗效的预测价值

既往发表在 Journal of Clinical Medicine杂志上的一项观察性研究，纳入了法国一家医疗中心历时13年确诊ATTR-CM的患者700余例，并探索了NT-proBNP和hs-cTnT水平随疾病进展和治疗的变化情况。

关键发现

• 在ATTR-CM自然病程中，生物标志物的水平逐渐升高。

• 生物标志物的基线水平和升高幅度对患者预后有预测价值。

• 与未接受氯苯唑酸治疗的患者相比，氯苯唑酸治疗后NT-proBNP和hs-cTnT水平维持在相对稳定的低水平。

• 早期启动氯苯唑酸治疗使NT-proBNP和hs-cTnT维持在较低水平，是ATTR-CM治疗的最优策略。

背景与目的

• N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）是用于评估ATTR-CM患者心脏受累严重程度和预后的重要生物标志物。

• 外周血NT-proBNP和hs-cTnT水平升高表明心脏受累更严重且预后更差。

• 本观察性研究评估了NT-proBNP和hs-cTnT水平升高是否对ATTR-CM患者预后具有预测价值，以及氯苯唑酸治疗是否影响其NT-proBNP和/或hs-cTnT水平。

研究方法

本观察性研究纳入了在法国巴黎Henri Mondor医院的心脏淀粉样变转诊中心历时13年间（2007~2020年）确诊为ATTR-CM的患者，在氯苯唑酸治疗前后检测外周血NT-proBNP和hs-cTnT水平。

患者选择

• 队列A（n=454）：具有≥2次NT-proBNP检查结果的未接受氯苯唑酸治疗的患者，包括遗传型134例（30%）和野生型320例（70%）。

• 队列B（n=248）：在氯苯唑酸给药前、氯苯唑酸给药后不久和氯苯唑酸给药后30天内有≥1个NT-proBNP检查结果的患者，包括遗传型63例（25%）和野生型185例（75%）。

• 队列A和队列B中，部分具有两次hs-cTnT的患者被纳入hs-cTnT分析。

评估NT-proBNP和hs-cTnT水平的动态变化

• 记录第6、12和18个月时NT-proBNP和hs-cTnT水平的变化。

• NT-proBNP和hs-cTnT分类的阈值参照Grogan分级标准：NT-proBNP以3000ng/L为界限，hs-cTnT以50ng/L为界限。

评估生物标志物水平变化对无事件生存期的影响

• 事件指首次发生死亡、心脏移植或急性心力衰竭。

• 利用Cox比例风险回归模型和Wald检验确定与无事件生存期（Event-free survival, EFS；事件定义为死亡、心脏移植或者急性心力衰竭）相关的因素。

研究结果

在ATTR-CM的自然病程中，NT-proBNP和hs-cTnT进行性升高

• 未接受氯苯唑酸治疗的队列A中，整体表现出了NT-proBNP和hs-cTnT较基线进行性升高的特征，如下图。NT-proBNP升高的斜率为0.0144 [0.0066; 0.0221] (p = 0.0003) ，hs-cTnT升高的斜率为0.0192 [0.0117; 0.0267] (p < 0.0001)。

论文图2. 队列A中生物标记物的动态改变. A：log (NT-proBNP)随时间变化的散点图；B：log (hs-cTnT)随时间变化的散点图。

比较NT-proBNP和hs-cTnT在未接受和接受氯苯唑酸治疗的患者中的动态变化

• 与未接受氯苯唑酸治疗的患者相比，在接受氯苯唑酸治疗的患者中，生物标志物维持在基线或更低水平的患者比例更高。在队列A中，23.4%的患者在第18个月时NT-proBNP维持≤3000ng/L或由＞3000ng/L降至≤3000ng/L，而队列B中这一比例为55.2%。在队列A中，10.8%的患者在第18个月时hs-cTnT维持≤50ng/L或由＞50ng/L降至≤50ng/L，而队列B中这一比例为42.5%。

• 与未接受氯苯唑酸治疗的患者相比，接受氯苯唑酸治疗的患者病死率更低：18个月时，队列A中45%的患者死亡，而队列B中17%的患者死亡。

论文图3. A：在队列A中，第6、12和18个月时NT-proBNP维持或降至3000ng/L以下的患者比例；B：在队列A中，第6、12和18个月时hs-cTnT维持或降至50ng/L以下的患者比例；C：在队列B中，第6、12和18个月时NT-proBNP维持或降至3000ng/L以下的患者比例；D：在队列B中，第6、12和18个月时hs-cTnT维持或降至50ng/L以下的患者比例。

基线生物标志物水平和NT-proBNP的升高幅度对于EFS的预测价值

• 截止到试验结束（中位随访时间为14.2个月），队列A中共234例患者（52%）报告了EFS事件（死亡25例，急性心力衰竭209例）。

• 多因素分析结果显示，基线NT-proBNP≤3000 ng/L和hs-cTnT≤50 ng/L是EFS延长的独立预测因素，如下图。

• NT-proBNP升高幅度同样可预测患者预后：在队列A中，121例患者NT-proBNP升高超过50%，其中位EFS为8.8个月，另外333例患者NT-proBNP升高小于50%，其中位EFS为14.5个月（HR：0.75 [0.57；0.98]；p = 0.032）。

论文图5. 在队列A中利用单因素和多因素分析筛选EFS延长的预测因素。

研究结论

• 在ATTR-CM自然病程中，NT-proBNP和hs-cTnT水平逐渐升高。基线NT-proBNP≤3000 ng/L、基线hs-cTnT≤50 ng/L以及随访期间NT-proBNP升高小于50%是EFS延长的预测因素。

• 氯苯唑酸治疗患者和未治疗患者相比，NT-proBNP和hs-cTnT维持在更低水平。

• 对于初始NT-proBNP>3000ng/L的患者，在氯苯唑酸治疗后其生物标志物仍维持在较低水平，这表明无论基线NT-proBNP水平如何，患者均能从氯苯唑酸治疗中获益。早期启动氯苯唑酸治疗使生物标志物维持在较低水平，是ATTR-CM治疗的最优策略。

专家点评

ATTR-CM患者生活质量差、生存期短，野生型患者的中位生存期为确诊后43~57个月，突变型患者的生存期取决于突变基因，其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为确诊后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心因性，包括急性心力衰竭、恶性心律失常等。虽然ATTR-CM已有散在的流行病学数据报道，该疾病仍缺乏简单有效的危险分层和早期预警技术。

本研究为单中心队列研究，入选了法国一家医疗中心收治的702例ATTR-CM患者，研究者将患者分为两个队列，即未接受氯苯唑酸治疗的队列A（454例）和接受氯苯唑酸治疗的队列B（248例）。队列A代表ATTR-CM自然病程，队列B则代表接受了相对规范的氯苯唑酸治疗。首先观察两个队列中生物标志物NT-proBNP和hs-cTnT的动态变化，结果显示，队列A中生物标志物持续升高，而队列B中生物标志物维持在较低水平。队列A中，基线NT-proBNP≤3000 ng/L、基线hs-cTnT≤50 ng/L以及随访期间NT-proBNP升高小于50%是无事件生存期（EFS）延长的预测因素。氯苯唑酸治疗可降低NT-proBNP至3000ng/L以下并使其维持在较低水平，因此无论基线NT-proBNP水平如何，患者均能从氯苯唑酸治疗中获益。早期启动氯苯唑酸治疗将生物标志物维持在较低水平，可能是ATTR-CM治疗的最优策略。

本研究的临床价值在于：1. 证实临床常用的生物标志物NT-proBNP和hs-cTnT是ATTR-CM预后的独立预测因子，可简单便捷地辅助临床医生进行早期危险分层和个体化治疗。2. 证实氯苯唑酸治疗可降低外周血NT-proBNP和hs-cTnT水平、降低病死率并延长EFS，研究结果为应用氯苯唑酸治疗ATTR-CM提供了循证医学证据。不足之处在于：受限于ATTR-CM发病率低、个体差异大、生存时间短等因素，难以开展大样本前瞻性随访研究（包括回顾性收集联合前瞻性随访）。

解读专家简介

郝盼盼

山东大学齐鲁医院心内科主任医师、教授、博士生导师，齐鲁医学院“名医体系”专家成员，山东大学优秀研究生指导教师。山东省泰山学者青年专家、山东大学齐鲁青年学者特聘教授、山东省抗击新冠肺炎疫情先进个人。研究方向为肾素-血管紧张素系统（RAS）新成员在心室重构中的作用机制和转化应用。以通讯或一作（含并）发表SCI论文32篇，总IF 354.469，他引652次，1篇论文入选ESI前1%高被引论文。授权发明专利2项，参编学术专著2部。1项成果被美国生理学会（American Physiological Society）授予杰出贡献奖（Distinction scholarship）。获教育部科技进步二等奖和华夏医学科技二等奖各1项。

参考文献：

Silvia Oghina, Constant Josse, et al. Prognostic Value of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and High-Sensitivity Troponin T Levels in the Natural History of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy and Their Evolution after Tafamidis Treatment. J Clin Med. 2021 Oct 22;10(21):4868.

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