中国证据大揭秘！Tirzepatide最新结果在《Nature Medicine》公布

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以中国成人T2DM患者为主进行的SURPASS-AP-Combo研究数据亮相，新型降糖药Tirzepatide带来临床新期待。

2023年5月25日，礼来在《Nature Medicine》杂志 （影响因子：87.24） 上公布了新型降糖药物Tirzepatide在以中国人群为主的成人2型糖尿病（T2DM）患者中进行的SURPASS-AP-Combo研究结果。既往在以欧美为主要研究人群的SURPASS系列研究中，Tirzepatide显示出前所未有的降糖和减重疗效，在SURPASS-AP-Combo研究结果中，Tirzepatide显示出与既往SURPASS系列研究一致的结果。

糖尿病是全球性的流行病，2021年全球成年糖尿病患者人数达5.37亿，我国糖尿病患者人数约1.4亿，其中接近六成的患者伴有超重或肥胖。 目前我国糖尿病防治现状不佳，知晓率、治疗率、达标率都不到50%，仍存在未被满足的临床需求[1] 。

Tirzepatide是全球首个且目前唯一获批的葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽 （GIP） /胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 受体激动剂。在既往的研究结果中，Tirzepatide在成人T2DM患者中展现了卓越的降糖、减重疗效，同时能够改善血脂及血压等多重代谢，且安全性耐受性良好。作为Tirzepatide首个以中国人群为主的临床研究，SURPASS-AP-Combo具体的研究设计和结果如何？这些结果能够给中国成人T2DM患者带来何种临床价值？“医学界”特邀北京大学人民医院纪立农教授（SURPASS-AP-Combo的主要研究者） 及北京大学人民医院蔡晓凌教授做进一步的解读。

1.SURPASS-AP-Combo的研究目的和研究设计是怎样的？

纪立农教授

SURPASS-AP-Combo是一项为期40周的多中心，随机，开放标签试验，在接受二甲双胍治疗 （联合或不联合磺脲类药物） 后血糖控制不佳的成人T2DM患者中，比较接受三种不同剂量的Tirzepatide （5mg，10mg和15mg） 和剂量滴定的甘精胰岛素治疗的有效性和安全性。

研究关键的纳入标准为：糖化血红蛋白 （HbA1c） ≥7.5%且≤11.0%，身体质量指数 （BMI） ≥23kg/m2的成人T2DM患者。合格的患者以1:1:1:1的比例进行了随机分配，分别接受5mg，10mg，15mg的Tirzepatide和剂量滴定的甘精胰岛素治疗。

研究的主要目的是证实第40周时，Tirzepatide （10mg和/或15mg） 组HbA1c自基线的变化相较于甘精胰岛素的非劣效性。关键次要研究目的包括证实第40周时，Tirzepatide （5mg） 组HbA1c自基线的变化相较于甘精胰岛素的非劣效性、所有三个剂量Tirzepatide组HbA1c和体重自基线的变化相较于甘精胰岛素的优效性及受试者中达到HbA1c＜7％的比例。

2.SURPASS-AP-Combo的主要结果是什么？

蔡晓凌教授

该研究纳入来自中国 （763名） 、韩国、印度和澳大利亚的917名成人T2DM患者，98.3%的患者是亚洲人，83.4%来自中国。各组的基线特征较为平衡，55.9%为男性，平均年龄为54.1岁，平均糖尿病病程为7.65年，平均基线HbA1c为8.71%，体重为76.55kg，BMI为27.88kg/m2。52.5%的患者单用二甲双胍治疗，47.5%的患者使用二甲双胍联合磺脲类药物治疗。

有效性

➤降糖

在降低HbA1c方面，治疗第40周，Tirzepatide （5mg、10mg、15mg） 组受试者的HbA1c较基线的变化分别为-2.24%、-2.44%、-2.49%，均显著优于甘精胰岛素组的-0.95% （p<0.001）（图1） 。

治疗第40周时Tirzepatide组达到HbA1c＜7.0%的受试者比例最高达86.0%，显著高于甘精胰岛素组23.7%（p<0.001）。另外，达到HbA1c≤6.5%的患者比例最高达75%，达到HbA1c＜5.7%的患者比例最高达27.7%，均显著高于甘精胰岛素组 （分别为8.4%和0%，p<0.001） 。

图1 HbA1c第40周自基线的变化

➤减重

在降低体重方面，治疗第40周，Tirzepatide （5mg、10mg、15mg） 组受试者的体重较基线变化分别为-5.0kg （6.5%） 、-7.0kg （9.3%） 、-7.2kg （9.4%） ，显著优于甘精胰岛素组体重变化+1.5kg （2.1%）（p<0.001）（图2） 。

第40周时Tirzepatide组达到体重降低≥5%的患者比例最高达到74.1%，达到体重降低≥10%的患者比例达到45.1%，达到体重降低≥15%的患者比例达17.9%，均显著高于甘精胰岛素组 （p＜0.001） 。

图2 40周时各组体重较基线变化

➤代谢获益：

治疗40周时，相较于甘精胰岛素，Tirzepatide对于血脂有明显的改善。与基线相比，40周时Tirzepatide 5mg、10mg、15mg三个剂量组的甘油三酯较基线降低25.8%~29.8%，而甘精胰岛素组降低了6.8%（p <0.001）。

治疗第40周，Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）组受试者的腰围较基线变化分别为-5.8cm，-7.3cm和-7.6cm，而甘精胰岛素组增加了0.8cm（p<0.001）。

安全性

在安全性方面，Tirzepatide最常见的不良事件是胃肠道不良反应（腹泻、恶心、呕吐）及食欲减退，通常为轻度和中度，且主要发生在剂量递增期。

试验期内，研究中各组未报告严重低血糖事件。

3.SURPASS-AP-Combo研究取得了丰硕的结果，这些结果有哪些临床意义？

蔡晓凌教授

目前，国内外大部分指南中，都将 HbA 1c <7%纳入血糖管理目标。 当 HbA 1c <7%，预示着成人T2DM患者并发症风险较 小 [1] 。 而我国T2DM患者 HbA 1c ＜7.0%的比例还不到50%，仍有很大未被满足的临床需求。 在SURPASS-AP-Combo研究中，使用Tirzepatide的患者 HbA 1c ＜7.0%的比例高达86%。 对部分降糖目标设定更严格的患者，比如 HbA 1c ≤6.5%甚至5.7%，SURPASS-AP-Combo研究也为其提供了临床佐证。 说明在有效性和临床尚未被满足的需求中，Tirzepatide能够为临床医生提供崭新的治疗武器。

糖尿病患者中，超六成伴有超重或肥胖，这些患者除了降糖外，还有减重需求，但临床中兼顾降糖和减重的治疗手段有限。在SURPASS-AP-Combo研究中，Tirzepatide治疗组中体重降低≥5%的患者比例最高达到74.1%，且有近半数 （45.1%） 的患者体重较基线降幅能够超过10%。Tirzepatide为临床医生未来在T2DM患者，尤其是合并肥胖或者超重T2DM患者的体重管理中提供了一项新选择。

目前，临床对成人T2DM患者的管理具有全方位、多因素的特征，且重点关注心血管危险因素或代谢指标的改善。在SURPASS-AP-Combo研究中，Tirzepatide组患者的代谢指标呈现显著的改善趋势，期待未来Tirzepatide能够在临床上为患者带来更多获益。

Tirzepatide属于新型肠促胰素类药物，医生更关注其对胃肠道的安全性。胃肠道的安全性评价显示，Tirzepatide三个剂量组的胃肠道不良反应大多为轻到中度，在剂量稳定后，大部分患者能够建立耐受。此外，由于Tirzepatide具有血浆葡萄糖浓度依赖性的降糖作用，在SURPASS系列研究中，低血糖发生率较低，在SURPASS-AP-Combo研究整个40周治疗期间，所有治疗组七百多例患者中，严重低血糖发生率是0，可见Tirzepatide低血糖发生风险非常低。这提示，使用Tirzepatide，患者的安全性能够得到保障。

SURPASS-AP-Combo研究结果证明，Tirzepatide与甘精胰岛素相比，展示出卓越的降糖和减重疗效，同时带来多维度代谢的改善，其安全性和耐受性良好。正因如此，SURPASS-AP-Combo研究结果得到国际认可并在顶级医学期刊《Nature Medicine》上发表。以中国成人T2DM患者为主的SURPASS-AP-Combo研究结果为未来Tirzepatide在中国的临床应用提供了坚实的证据支持。

4.以欧美人群为主的SURPASS系列1-5[2-6]研究观察到了Tirzepatide在成人T2DM患者中的疗效和安全性。SURPASS-AP-Combo研究与既往的SURPASS 1-5研究相比有何特点？

纪立农教授

首先，在降糖减重疗效及安全性耐受性方面，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg在SURPASS-AP-Combo研究和SURPASS1-5研究中观察到的结果是一致的。因此，Tirzepatide在中国和亚裔人群中显示出和欧美人群一样显著的疗效及安全性。

其次，SURPASS-AP-Combo是Tirzepatide首个以中国成人T2DM人群为主的研究（中国人占83.4%，亚裔占98.3%），因此，这项研究补充了 Tirzepatide 在体重或BMI相对低的T2DM人群中的有效性和安全性的循证医学证据。

最后，SURPASS-AP-Combo入组的患者是二甲双胍联合或不联合磺脲类药物血糖仍控制不佳的患者，入组基线HbA1c （8.7%） 高于SURPASS1-5研究的基线HbA1c （7.9%-8.5%） 。因此SURPASS-AP-Combo为Tirzepatide未来在中国或亚太国家申请上市提供了本土化证据。

5.随着SURPASS-AP-Combo数据的公布，Tirzepatide已经在国内外的成人T2DM患者的治疗中取得了丰富的循证医学证据。您如何看待这一新型降糖药？

纪立农教授

Tirzepatide是一种全新类型的单分子多肽双靶点肠促胰素类降糖药，能够选择性结合并同时激动GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素第一时相和第二时相分泌，并降低胰高血糖素水平，同时能够改善胰岛素敏感性，延缓胃排空，减少摄食量。 这是Tirzepatide独特的作用机制。

基于已公布的临床研究结果，Tirzepatide得到了广泛认可，被写入了多项国际临床指南和共识：《美国糖尿病协会 （ADA） /欧洲糖尿病研究协会 （EASD） ：T2DM高血糖管理共识 （2022版） 》增加了一类新的降糖药物类别——GIP/GLP-1受体激动剂，涉及的具体药物即为Tirzepatide[7]； ADA发布的《糖尿病诊疗标准 （2023版） 》对成人T2DM患者的血糖体重管理中指出：Tirzepatide的降糖疗效为“非常高”，低血糖风险为“无”，减重效果也为“非常高” [8]。

SURPASS系列研究结果给Tirzepatide的降糖减重疗效提供了丰富确凿的证据，同时我们也看到，Tirzepatide能够大幅改善患者的多项代谢指标，这与目前ADA/EASD共识中对T2DM患者的管理理念 （对血糖、体重、心血管危险因素的共同管理） 是一致的。评估Tirzepatide对成人T2DM患者心血管结局影响的全球大型III期临床试验正在进行中，结果也非常令人期待。我们期待Tirzepatide未来能够让更多的成人T2DM患者得到降糖、减重、心肾保护等多重获益。这类新型降糖药物的出现未来有望为我国T2DM的管理带来变革。

总结

良好的血糖控制及多因素管理对临床管理T2DM非常重要，同时也是减少T2DM相关并发症的重要措施。Tirzepatide的多项研究表明其具有显著的降糖、减重和改善多个代谢指标的疗效，是目前临床值得期待的新型降糖药物。SURPASS-AP-Combo研究是Tirzepatide首个以中国成人T2DM患者为主开展的研究，其结果为Tirzepatide在中国成人T2DM患者的临床应用提供了有利的证据支持。

专家简介

纪立农教授

（个人信息已获专家知情同意）

• 主任医师、教授、博士研究生导师

• 北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任

• 中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

• 中国糖尿病杂志主编， Diabetes Care、Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席（2012-2015），国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席（2018-2019）

专家简介

蔡晓凌教授

（个人信息已获专家知情同意）

• 北京大学人民医院内分泌科主任医师，副教授、博士研究生导师

• 主要从事新诊断糖尿病药物治疗，1型糖尿病，肥胖症诊治

• 中华医学会糖尿病学分会青年委员

• 中华医学会糖尿病学分会教育学组委员

• 北京医学会糖尿病分会委员

• 中国女医师学会糖尿病专委会委员

• 中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员

• 中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会内分泌代谢专委会副主任委员

• 中华糖尿病杂志通讯编委

• 中华医学杂志英文版通讯编委澳大利亚墨尔本大学访问学者

参考文献：

1.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）.中华糖尿病杂志，2021.13（4）：315-409.

2.Rosenstock J, et al. Lancet. 2021;398(10295):143-155.

3.Frías JP, et al. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515.

4.Ludvik B, et al. Lancet. 2021;398(10300):583-598.

5.Del Prato S, et al. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824.

6.Dahl D, et al. JAMA. 2022;327(6):534-545.

7.DAVIES M J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. Diabetologia, 2022:1-42.

8.Standards of Care in Diabetes-2023 [J]. Diabetes Care, 2023, 46(Suppl 1): S140-s57.

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