学术热点 | 模拟母乳低聚糖结构就能具有相同功能？浅谈GOS、FOS与HMO

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母乳是婴儿最好的食物，母乳中的低聚糖（HMO）被视为婴儿健康成长的关键因子之一。作为母乳中第三大固体成分，也是母乳中重要的活性免疫营养成分，不仅具有多种有益婴儿早期生长发育的功能，还能促进婴幼儿免疫系统的发育[1]。

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）则是两种为了模拟母乳低聚糖的结构而被添加到婴儿配方粉中的益生元。虽然名字中含有“低聚糖”，但FOS根本不存在于母乳中，母乳中仅含有微量的GOS。而且，GOS与FOS不论结构还是功能，都与真正的母乳低聚糖存在较大差异。

一、HMO结构独特复杂，GOS、FOS结构简单

HMO是一种由5种基本单糖组成复杂结构，目前已鉴定出结构的HMO有200多种[2]。其中，2’岩藻糖基乳糖（2’FL）与乳糖-N-新四糖（LNnT）是母乳中含量最丰富的HMO。与HMO相比，GOS与FOS却是一种相对简单的、无分支的线性结构，这也就导致GOS和FOS的功能也相对单一。

图 HMO、GOS、FOS

尽管HMO在人乳中含量丰富，但其在牛乳等哺乳动物乳汁中的含量与复杂程度都比人乳中低得多，再加上HMO结构复杂，导致此前很长一段时间都难以被提取或被人工合成。为了给无法母乳喂养的宝宝提供更接近母乳的营养，不论是最开始被添加婴儿配方中的菊粉还是后期加入的GOS和FOS益生元，都是为了模拟HMO的结构而被添加到婴儿配方中。但这些物质本身结构和功能与HMO存在巨大差异，无法完全复制HMO多样的生物学作用。

二、HMO不仅具有益生元功能，GOS、FOS功能单一

在母乳喂养婴儿的肠道菌群中，通常以双歧杆菌占主导地位，可以起到调控宿主防御反应和预防感染的作用[3]。HMO在发现之初曾被认为是一种重要的益生元，这是因为HMO在进入胃肠道后仅1%会被吸收，绝大多数都可以到达小肠和结肠的远端，并以高浓度来选择性支持双歧杆菌等有益细菌生长，维持肠道微生态平衡。

GOS和FOS虽然也拥有益生元的作用，但它们不仅支持有益菌生长，同时也支持其它菌株生长。

例如在一项体外研究中[4]，研究人员发现，GOS和FOS可以支持包括肠杆菌科的潜在致病菌（如肺炎克雷伯菌、致病性大肠杆菌等）等多种菌株生长。而肠杆菌科的菌株都不会在体外HMO（例如2’FL, LNnT）环境内生长。

除了益生元的作用外，随着针对HMO的研究越来越深入，研究人员发现HMO的生物活性功能与其复杂的结构密切相关，这也让HMO拥有比GOS和FOS更多的功能，能为婴幼儿带来更多获益。

图 HMO、GOS、FOS区别

三、模拟HMO结构不等于具有HMO相同功能

虽然GOS与FOS是为了模拟HMO的结构而被添加到婴儿配方中，但模拟HMO结构却不等于具有HMO相同功能。GOS和FOS的作用大多都围绕着“益生元”这一核心功能而展开，而HMO由于结构复杂，不仅能够发挥益生元的作用，还拥有强壮肠道黏膜免疫屏障、阻止病原体粘附、主动促进免疫成熟等多种能力。

■HMO的特殊结构可调控肠道上皮细胞的免疫应答

肠道屏障功能是构成先天免疫的第一道防线，HMO进入肠道后可以直接与小肠上皮细胞发生相互作用，并且可以调控它们的聚糖表达[5,6]。有部分研究已经证明[7,8]，2’FL等HMO可以调控人类肠道上皮细胞的免疫应答，并有可能减少过敏性疾病。这种作用具有结构特异性，GOS和FOS尚未显示拥有这种作用。

图 HMO的特殊结构

体外研究也显示[9,10]，HMO能够减缓细胞生长速度，诱导细胞分化、凋亡和成熟，以及提高细胞屏障功能。

而且，HMO还可被有益菌发酵产生短链脂肪酸。作为肠道细胞的重要能量来源，短链脂肪酸可以强壮肠道上皮细胞，改善肠道屏障功能。

图 HMO可被有益菌发酵产生短链脂肪酸

■HMO可模拟病原体结合受体，阻止病原体入侵

病原体感染需要先附着在黏膜上皮细胞表面才能开始增殖并侵入。HMO的结构与上皮细胞表面可以被病原体黏附的受体结构相似，可以“迷惑”细菌、病毒等病原体与之结合，阻断病原体的粘附到黏膜上皮细胞表面，从而降低患上感染性疾病的风险[8,11]。

图 HMO可模拟病原体结合受体

研究也已证实[4]，在早产婴儿体内，与早产儿坏死性小肠结肠炎相关的致病菌中似乎不会在2’FL或LNnT等HMO上面生长。

■HMO可直接调控Th1/Th2平衡

Th1/Th2失衡、免疫系统过度活跃是导致牛奶蛋白过敏（CMPA）的重要机制。HMO似乎可以促进Th1/Th2转变，调控免疫细胞数量和细胞因子分泌产生直接免疫作用，使Th1/Th2更加平衡。这可能与一小部分HMO可以进入系统循环调节免疫细胞群和细胞因子分泌有关，以此直接影响婴儿的免疫系统[4,11]。

图 HMO可直接调控Th1/Th2平衡

研究已证实[11, 12]，仅添加2’FL的婴儿配方奶粉喂养的婴儿，其体内的炎性细胞因子水平下降到接近母乳喂养对照组的水平，2’FL改善了固有免疫和适应性免疫。

■牛奶蛋白过敏患儿更需要HMO

CMPA是一种由免疫介导的疾病，往往合并肠道菌群失调和肠道通透性增加，更容易发生感染，同时可能会影响免疫系统的成熟，且在生命后期发生其他过敏性疾病的风险更高[13]。

对于免疫系统和肠道发育异常的CMPA患儿来说，更需要摄入充足的HMO促进二者发育成熟。随着技术的发展，如今可用化学和生物化学合成方法来生产与母乳中HMO功能和结构一致的低聚糖，并已经将其添加到特医配方中，让人工喂养的CMPA患儿也能够获得HMO的保护，其获益也均已得到论证。

例如使用添加了两种HMO（2'FL和LNnT）的深度水解配方和氨基酸配方的喂养临床试验已证实[14,15]，使用含有HMO的低敏和无敏配方不仅可以有效缓解CMPA婴儿过敏症状，支持其正常生长发育，同时也可以促进CMPA患儿免疫系统成熟，有助正向调节肠道菌群，减少感染和用药。

小结

• GOS和FOS是益生元，在母乳中含量很少或没有，是为了模拟HMO的结构而被添加到婴儿配方粉中。但由于GOS和FOS结构简单，难以模拟HMO的全部功能。

• HMO作为母乳中重要生物活性成分，结构复杂、功能强大，可促进肠道有益菌的生长，阻碍病原体在肠道的粘附，有助增强肠道屏障功能，直接调控免疫系统促进免疫成熟。

• 经临床验证：通过添加HMO（2’FL和LNnT）的氨基酸配方或深度水解配方喂养，可以有效缓解过敏症状，支持正常生长发育，同时有助正向调节肠道菌群，减少感染和用药。

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参考文献：

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[2]Sprenger N, et al. Biology of human milk oligosaccharides: From basic science to clinical evidence. J Hum Nutr Diet. 2022 Apr;35(2):280-299.

[3]Fukuda S, et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate[J]. Nature, 2011, 469(7331): 543-547.

[4]Hoeflinger JL, et al. In Vitro Impact of Human Milk Oligosaccharides on Enterobacteriaceae Growth.J Agric Food Chem (2015) 63(12):3295–302.

[5]Angeloni S, et al. Glycoprofiling with micro-arrays of glycoconjugates and lectins. Glycobiology. 2005 Jan;15(1):31-41.

[6]Triantis V, Bode L, van Neerven RJJ. Immunological Effects of Human Milk Oligosaccharides. Front Pediatr. 2018 Jul 2;6:190.

[7]Zehra S, et al. Human Milk Oligosaccharides Attenuate Antigen-Antibody Complex Induced Chemokine Release from Human Intestinal Epithelial Cell Lines. J Food Sci. 2018 Feb;83(2):499-508.

[8]Donovan SM, Comstock SS. Human Milk Oligosaccharides Influence Neonatal Mucosal and Systemic Immunity. Ann Nutr Metab. 2016;69 Suppl 2(Suppl 2):42-51.

[9]Vandenplas Y, et al. Human Milk Oligosaccharides: 2'-Fucosyllactose (2'-FL) and Lacto-N-Neotetraose (LNnT) in Infant Formula. Nutrients. 2018 Aug 24;10(9):1161.

[10]Holscher HD, et al.Gastrointestinal tolerance and utilization of agave inulin by healthy adults. Food Funct 2014; 5:1142-9.

[11]Sekerel BE, Bingol G,et al.An Expert Panel Statement on the Beneficial Effects of Human Milk Oligosaccharides (HMOs) in Early Life and Potential Utility of HMO-Supplemented Infant Formula in Cow's Milk Protein Allergy. J Asthma Allergy. 2021 Sep 24;14:1147-1164.

[12]Eiwegger T, et al. Prebiotic oligosaccharides: in vitro evidence for gastrointestinal epithelial transfer and immunomodulatory properties[J].Pediatric Allergy and Immunology, 2010, 21(8): 1179-1188.

[13]徐正国, 温晓红. 婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治进展[J]. 安徽医药, 2019, 23(3):3.

[14]Pedersen H, et al. FAAM-EUROBAT Digital congress. UK. June 2020.

[15]Gold MS, et al. Effects of an Amino Acid-Based Formula Supplemented with Two Human Milk Oligosaccharides on Growth, Tolerability, Safety, and Gut Microbiome in Infants with Cow's Milk Protein Allergy. Nutrients. 2022 May 30;14(11):2297.

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