安进诉赛诺菲案或将改变抗体专利的命运？ 光影

该案件的特别之处在于，赛诺菲/再生元与安进两方的纠纷并不是传统的创仿之争，而是聚焦在抗体专利能否一篮子保护所有相关变体，以及药企研发某一类全新的抗体并申请专利时，需要将制造流程披露到何种程度，以确保其可实现性（enablement）。

对于创新药企来说，判决结果将对生物制剂专利申请实践产生巨大的影响，特别是未来企业该如何准备涵盖一类化合物的权利要求和专利申请的详细说明。

受此案影响，美国专利商标局（USPTO）曾在2018年就发布过一份关于澄清审查政策的备忘录。目前由于裁决刚刚落定，美国专利商标局还未就该案的结果做出新的审查政策指导，预计未来其很有可能会根据该案在专利审查中做出相应调整。该案件或将深刻影响美国《专利法》第112条（定义了专利权利要求的可实现性）的未来执行走向。

5月18日，美国最高法院（以下简称最高院）对安进诉赛诺菲及其合作伙伴再生元的PCSK9抗体专利侵权案作出裁决，这项持续了9年的专利纠纷在美国划上了句点。

最高院维持了此前下级联邦巡回上诉法院（以下简称联邦法院）对于安进降脂药物PCSK9抑制剂瑞百安两项专利（US8,829,165和US8,859,741）无效的裁决。最高院认为安进专利未能披露足够充分的信息，无法保证技术人员可以通过合理程度的实验制造出其专利权利要求涉及的同类抗体。而且，安进在专利说明书里只列举了26种抗体样本，但其权利要求涵盖的抗体范围却广泛得多。

在日本，PCSK9抗体专利的平行诉讼在2020年4月就已有定论。和美国法院的裁决不同，日本最高法院裁定安进胜诉，并在日本对赛诺菲的波立达实施了销售禁令。

在欧洲，战火还在继续。今年2月底，欧洲专利局撤销了一项安进PCSK9抗体的专利（EP2,641,917），安进已提出上诉。

赢家通吃还是共存？

安进在美国败诉并不意外。

此前，联邦法院曾对通过功能特征定义的小分子类药物专利产品的授权诉讼做出裁决，限制药企获得更大的专利保护范围的可能性。此次最高院的裁决进一步提示，那些缺乏充分描述发明的信息从而导致专利权范围模糊、缺乏可实现性的情况，未来将无法得到美国法院的支持。

这一趋势引起了业界热议，美国学界、行业协会和创新药企就此曾发表不同的观点。

在此前的法庭之友意见书（Amicus Brief）的陈述中，曾因PD-1抗体专利纠纷交手多年的百时美施贵宝和默沙东却默契地站在了支持安进的同一阵营。艾伯维、葛兰素史克等公司以及美国专利从业者协会等组织也是安进的支持者。

他们认为，抗体产品的开发是以确定的靶点、结合亲和力和疗效为前提的，一旦这些信息在专利中披露，其他药企开发和筛选更多的抗体变体就变得容易，因而应该对功能性专利给予保护。

而辉瑞和礼来等企业则表示宽泛的抗体专利有可能扼杀创新。辉瑞认为，这样广度的专利有可能变成药企的一种竞争策略，从而阻止其他所有创新的PCSK9抗体进入市场。礼来提到，许多研究表明，两个不同的治疗性抗体即便是与某靶点的相似区域结合，它们的疗效和安全性表现都可能完全不同。

据外媒此前的相关报道，学界支持安进的观点认为，在医药行业，这种涵盖一大类化合物的专利权利要求很常见，但如果抗体专利执行如此高的标准，发明人则需要穷尽无限多的实验来论证，将阻碍专利申请和创新。美国初创企业与发明家促进就业联盟（USIJ）曾表示，提高标准会降低专利的可执行性，导致对需要长期投资的生物制药业的激励不足。

站在赛诺菲这一方的观点则认为，更狭窄的抗体权利要求促进了药企之间的竞争，进而增加抗体专利数量和相关替代疗法的种类，同时可以避免率先布局专利的企业从未来的创新者手中抢夺到更多的创新成果。更狭窄的抗体权利要求反而可以促进创新。

尽管各方观点不同，但可以肯定的一点是，这项裁决发布后，在美国赢家通吃的局面几乎不再可能出现，相关创新企业不得不重新考虑其在美国现有抗体专利的命运以及未来专利的布局策略。

没有发明出的抗体也受专利保护？

囿于抗体药物开发和生产的复杂性，对于抗体专利，药企通常的策略是为产品打造一个“专利丛林”（Patent Thickets）。以修美乐（Humira）为例，艾伯维为其申请了从分子结构、配方到制造工艺的数百项专利。

该案的情况与此不同。安进专利以广泛的功能定义了一类抗体，即将抗体定义为与PCSK9抗原的一个或多个特定氨基酸残基结合，并可阻断PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体结合的所有抗体。这就使得其权利要求将公司没有发明的抗体也一起囊括了进去。

2015年，赛诺菲/再生元的波立达（Praluent）和安进的瑞百安（Repatha）先后在美国上市。两款PCSK9抑制剂可通过干扰PCSK9与LDL的结合，降低血浆LDL水平，进而降低心血管疾病发生的风险。

一直以来，安进坚持认为波立达属于PCSK9单抗类降脂生物药，侵犯了瑞百安的专利权。赛诺菲和再生元则声称，安进的专利并不能涵盖所有的PCSK9抗体。

2016年，安进曾在初审中取得了胜利，但后来赛诺菲和再生元在联邦法院的裁决中胜诉，安进的两项专利被裁定无效。随后，安进就该决定向美国最高法院提起上诉。

从前的爱迪生，如今的赛诺菲

在今年3月27日最高院庭审的口头辩论中，双方律师各自通过例举蒸汽机和涂料颜色的专利情况，来向法官类比和说明生物药的制造流程该如何在专利系统中呈现和发挥作用。

安进的律师认为PCSK9抑制剂是一类抗体，可与LDL上的特定位点结合以减少其在血液中的存在，这就像拥有许多复杂零部件的蒸汽机一样，抑制剂被设计出来治疗相关疾病，它们应当受到保护。

“可能有数以百万计的方法来制造詹姆斯·瓦特（James Watt）的蒸汽机，但不能因为要花很长时间来制造这些不同的蒸汽机变体而把专利无效掉。”安进的律师说。

赛诺菲和再生元的律师则例举了新型涂料的专利发明。如果涂料的专利包括添加颜料，那么专利保护了依此流程创造的多种颜色的涂料。但抗体与此不同，找到合适的抗体并不容易，还需要对数百万种抗体进行“反复试验”。

他们认为，在抗体药物的发明过程中，不可能只看功能就得到一种有临床价值的抗体，也不可能只通过已公开的有效抗体结构，就得出只需通过稍微改构就能制造出具有相应疗效的其他抗体的结论。

在最高院大法官尼尔·戈萨奇（Neil Gorsuch）发表的法庭意见中提到法院在之前的判例中已经处理过类似的授权要求。

如当年威廉·索耶（William E.Sawyer）、阿尔邦·曼 (Albon Man)与托马斯·爱迪生（Thomas Edison）的专利纠纷。他们声称爱迪生发明的一款用碳化的竹纤维作为导体的白炽灯侵犯了其专利，但最终法院支持了爱迪生，因为当时他们的专利并没有将材料局限于竹纤维，而是对每一种纤维和纺织材料都提出了广泛的权利主张。

法院认为，他们的专利并没有证明所有纤维和纺织材料作为白炽灯的导体都能发挥作用，事实上，大多数纤维和纺织材料都不具有该功能，而爱迪生发现竹纤维适用经过了“艰苦的实验”。

同爱迪生案一样，此次安进赛诺菲案的最终裁决结果，可以看出一直以来法院对于涵盖一大类别事物的权利主张都持谨慎态度。

关于可实现性的争议

蒸汽机和涂料颜色的例子是法庭上双方激辩的缩影，揭示了该案的一个核心问题——安进的专利是否符合可被授权的法律标准。即美国《专利法》第112条中“完整、清晰、具体、明确的描述，使同领域技术人员可以实现对该发明的制作和使用”的表述。

该法条是为了确保专利权利要求的可实现性。可实现性要求专利说明书能使所属技术领域的技术人员在无需进行过度实验（undue experimentation）的情形下即可制造及使用要求保护的发明的完全范围。

安进坚持其专利有效的理由是，其专利说明书涉及的信息已足够支撑其他技术人员制造权利要求范围内的所有抗体，将其无效可能对未来企业创造突破性的发明造成打击。

赛诺菲一方认为其专利无效的理由是，在权利要求的范围内有数以百万计的候选抗体，其他药企还需要大量的过度实验来制造和验证产品是否具有权利要求提及的功能。

一份由美国的科学家们提交的法庭之友意见书中提到，氨基酸序列的变化将如何影响抗体功能是不可预测的，因而通过简单改构或氨基酸替换绝不是抗体药物开发的捷径。他们认为，安进关于其他技术人员可通过其专利说明提供的制造流程，修改其氨基酸序列，即可得到具有相同PCSK9 结合能力的其他抗体的主张是站不住脚的。

此前联邦法院在判定安进专利无效时就曾指出，对于这种以功能为权利要求的专利，可实现性是授权调查的重点。

法院认为，为了确定满足功能要求的抗体，其他企业基本上都需要进行过度实验。因而如果专利具有类似功能约束性的特征，其权利要求往往不应被通过。

dai.jialing@PharmaDJ.com

总第1890期