一例佩米替尼探索性治疗FGFR2拷贝数增加食管癌的实例精析

*仅供医学专业人士阅读参考

佩米替尼为一例FGFR2拷贝数增加食管癌患者带来生存获益。

据我国2020年肿瘤登记年报数据显示，食管癌位于我国恶性肿瘤发病率的第6位，死亡率的第4位[1]。由于食管癌早期患者缺乏典型的临床症状和体征，大多数患者就诊时已达肿瘤中晚期，导致我国食管癌患者的总体预后较差[2]。

基于全球60个国家或地区的数据显示，食管癌年龄标化的5年生存率仅为10.0%-30.0%[3]。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因异常几乎可以出现在各种实体瘤中，如果食管癌患者出现FGFR基因异常，患者该如何进行治疗选择？现一同回顾该例真实世界病例为我们带来临床借鉴与思考。

病例回顾

▌病史信息

• 基本信息：男性，58岁。

• 现病史：2020年8月因饮水后胸痛半月就诊。

• 既往史：吸烟史30年，约20支/天；饮酒史30年，约2-3两/天。

▌检查提示：

① 胃镜检查发现距门齿25-30cm可见食管前壁有不规则隆起，病理结果提示鳞癌。

② 食道CT检查提示食道中段管壁稍增厚，纵隔淋巴结稍大，考虑食道恶性肿瘤。

▌诊疗经过

• 2020年8月7日患者在外院行帕博利珠单抗+紫杉醇脂质体+卡铂新辅助治疗1周期。

• 2020年8月19日行食管癌根治术。

• 术后病理提示：食管胸段低分化鳞癌（2.5cm*1.5cm*1cm），部分呈基底样鳞状细胞癌，浸润至黏膜下层，脉管内癌栓（-），神经侵犯（-），标本切缘均（-），淋巴结（0/23枚）未见癌转移。分期：T1bN0M0。免疫组化：HER2(0)，ki-67(70%+)，EGFR(+)，P16(+)，P40(+)，CgA(-)，Syn(-)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2（+），PD-L1 （22C3）CPS＜10。

▌疾病诊断

• 食管胸段低分化鳞癌（pT1bN0M0，IB期）。

▌一线治疗（2020年10月28日——2021年12月30日）

• 2020年10月17日行胸部CT检查，提示：两肺多发结节，考虑转移瘤（图1上）。

• 2020年10月28日至2021年1月1日予白蛋白紫杉醇+奈达铂+卡瑞利珠单抗治疗4周期。

• 2020年12月20日胸部CT检查，提示两肺结节较前缩小（图1下）。

• 疗效评价：疾病部分缓解（PR）。

图1. 胸部CT检查（上:2020年10月17日；下:2020年12月20日）

• 2021年1月24日至2021年12月30日予卡瑞利珠单抗维持治疗。

▌二线治疗（2022年1月——2022年4月13日）

• 2022年1月于外院复查胸部CT检查，提示肺部转移灶增大（未能提供CT影像），医生建议患者行卡瑞利珠单抗+安罗替尼治疗（患者拒绝化疗）。

• 2022年4月13日因突发癫痫，于我院就诊。颅脑MRI检查，提示颅内多发转移瘤（图2 ）；胸腹部增强CT检查，提示食道癌术后，两肺、肝脏右叶多发转移（图3、4）。

• 疗效评价：疾病进展（PD）。

图2. 颅脑MRI检查（2022年4月13日）

图3. 胸部增强CT检查（2022年4月13日）

图4. 腹部增强CT检查（2022年4月13日）

▌三线治疗（2022年4月21日——2022年5月26日）

• 2022年4月21日于外院行全脑放疗，并予卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗治疗2周期（放疗2次后出现感染、血小板低下，未能进行化疗）。

• 2022年5月26日复查颅脑MRI检查，提示颅内多发转移瘤，较2022年4月13日对比有进展（图5）；胸部CT检查提示肺部病灶稳定（图6）；上腹部增强MRI检查提示食道癌术后，肝脏多发转移，胰头区结节，考虑转移，肝脏病灶明显进展（图7）。

• 疗效评价：PD。

图5. 颅脑MRI检查（上:2022年4月13日；下:2022年5月26日）

图6. 胸部CT检查（上：2022年4月13日；下：2022年5月26日）

图7. 腹部增强MRI检查（2022年5月26日）

▌四线治疗（2022年5月27日——2022年10月12日）

• 患者的体力状况（PS）评分为1-2分，存在多脏器转移，肿瘤负荷重，仍考虑联合方案治疗。2022年5月27日予索凡替尼（200mg qd）+伊立替康（0.06g d1、8、15 q4w）+舒格利单抗（1200mg q3w）治疗。

• 2022年6月30日复查颅脑MRI检查，提示颅内多发转移，较2022年5月26日略减小（图8）；胸腹部CT检查，提示肺部病灶有所缩小，肝内病灶较前增多增大（图9、10）。

图8. 颅脑MRI检查（上:2022年5月26日；下:2022年6月30）

图9. 胸部CT检查（上:2022年5月26日；下:2022年6月30日）

图10. 腹CT检查（左:2022年5月26日；右:2022年6月30日）

• 患者颅内、肺部病灶有所控制，肝功能正常，一般情况较前好转。但是肝脏转移病灶增大、增多，考虑：假性进展。遂于2022年7月12日行肝穿刺活检，病理结果提示：转移性鳞癌，肿瘤组织内见大量黏液。免疫组化：Ki-67(80%)。

• 2022年7月19日外院病理会诊：见低分化癌浸润或转移，肿瘤组织内见大量黏液变的间质，食管癌低分化鳞状细胞癌转移伴癌组织假腺样改变。综合考虑：假性进展。

• 2022年7月16日、8月22日继续予索凡替尼（200mg qd）+伊立替康（0.06g d1、8、15 q4w）+舒格利单抗（1200mg q3w）方案治疗2周期。

• 2020年7月30日、8月31日复查胸腹部CT提示肺部、肝脏病灶较前缩小（图11、12）。

• 2022年8月12日复查颅脑MRI检查，提示颅内病灶稳定（图13）。

图11. 胸部CT检查（左:6月30日；中:7月30日；右:8月31日）

图12. 腹部CT检查（左:6月30日；中:7月30日；右:8月31日）

图13. 颅脑MRI检查（上:2022年6月30日；下:2022年8月12日）

• 第四周期治疗前患者感觉腹胀、乏力，行体格检查：肝平脐。

• 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）：243 U/L，谷草转氨酶（AST）：59 U/L，胆红素正常。

• 2022年10月10日行胸腹部CT检查，提示：左侧胸腔包裹性积液，左侧胸膜增厚，肝脏病灶明显进展（图14、15）。胸腔积液送检未找到肿瘤细胞。

• 2022年10月12日行颅脑MRI检查，提示：颅内多发转移瘤，较前相仿（图16）。

• 疗效评价：PD。

图14. 胸部CT检查（上:2022年8月31日；下:2022年10月10日）

图15. 腹部CT检查（上:2022年8月31日；下:2022年10月10日）

图16. 颅脑MRI检查（上:2022年8月12日；下:2022年10月12日）

▌后线治疗（2022年10月12日——2022年10月22日）

• 经远程会诊，患者于2022年10月12日开始予TAS-102+西妥昔单抗500mg治疗，同时送检血标本行基因检测。

• 2022年10月18日患者出现腹胀加重，伴右侧腹痛及右侧腰背部大片瘀斑。腹腔抽出不凝血液。当日抽血检验（结果见表1）。

表1. 检验结果（2022年10月18日）

• 结合辅助检查结果，考虑患者肝转移瘤破裂出血合并弥散性血管内凝血（DIC），停用TAS-102，予输注红细胞、血浆、凝血因子、改善微循环等治疗。

• 2022年10月19日患者在数字减影血管造影（DSA）下行肝动脉造影，提示未见造影剂外溢，未找到明显出血血管，对肝右动脉分支进行碘化油（适量）栓塞。术后复查血红蛋白未再下降，腹腔积血未增加。

• 2022年10月22日抽血复查（结果见表2）。

表2. 检验结果（2022年10月22日）

• 结合辅助检查结果，考虑患者合并肝功能衰竭、DIC。治疗上予以：护肝、抗凝、补充血小板、凝血因子等；

• 2022年10月22日外周血基因检测提示FGFR2拷倍数增加，突变丰度12（图17）；TMB 3.36Muts/Mb（低于68%的食管癌患者）。

图17. 基因检测结果（2022年10月22日）

▌后线治疗（2022年10月25日——2023年2月27日）

• 根据基因检测结果，患者于2022年10月25日予佩米替尼（9mg qd）靶向治疗，因为患者肝功能异常，予以减量。期间复查肝功能（表3），结果提示肝功能好转。

表3. 肝功能变化

• 经过对症治疗，患者乏力、腹胀好转，体重增加，血液学检查好转，DIC纠正。

• 2022年11月4日至11月7日调整佩米替尼剂量，改为13.5mg qd，治疗5周期。其中2022年12月25日至2023年1月15日患者感染新型冠状病毒，中断治疗，康复后于2023年1月16日开始佩米替尼第四周期治疗。

• 复查颅脑MRI检查，提示颅内病灶稳定（图18，左）；胸部CT检查提示胸膜病变较前缩小（图18，右）；腹部CT检查，提示肝脏转移灶较前缩小（图19）。

图18. 影像学检查对比（左:颅脑MRI；右:胸部CT）

图19. 腹部CT检查对比

• 2023年1月17日复查腹部MRI检查，提示未见肝脏转移（图20）。

图20. 腹部MRI检查（2023年1月17日）

• 佩米替尼三周期治疗后，患者没有发生大于Ⅲ级不良事件（AE）。影像学提示颅内病灶部分缩小、胸膜病变明显缩小、肝内转移灶消失。疗效评价：PR。

• 2023年2月27日，患者佩米替尼第五周期治疗后胸部CT提示左侧胸膜、两肺多发转移（图21）；腹部MRI检查提示肝脏及网膜多发转移（图22）。

• 疗效评价：PD。

图21. 胸部CT检查（2023年2月27日）

图22. 腹部MRI检查（2023年2月27日）

▌后线治疗（2023年3月2日——2023年3月14日）

• 2023年2月28日血基因检测提示FGFR2拷倍数增加，突变丰度＞20拷贝数；TMB 15.1Muts/Mb（低于15%的食管癌患者）（图23）。

图23.1 基因检测结果（2023年2月28日）

图23.2 基因检测结果（2023年2月28日）

• 2023年3月2日予索凡替尼（150mg qd）治疗；3月8日予卡度尼利单抗（375mg）治疗。

• 3月10日患者开始出现左下肢肌力减退，3月11日出现双下肢活动障碍，肌力0级，大小便失禁。

• 复查腹部CT检查，提示肝脏转移灶较前增多（图24）；颅脑MRI示颅内病灶稳定，胸腰椎及附件多发转移（T4椎体相应脊髓水肿）（图25）。

图24. 腹部CT检查（2023年3月11日）

图25. 腰椎MRI检查（2023年3月14日）

病例小结

本例患者为一例食管胸段低分化鳞癌（pT1bN0M0，IB期），根治术后出现疾病复发。在一线治疗中，应用化疗+卡瑞利珠单抗联合治疗后获得14个月的无进展生存期（PFS）；二线治疗应用卡瑞利珠单抗+安罗替尼联合治疗后获得3个月的PFS，疾病出现进展；三线予以放疗联合化疗，而后出现感染、血小板低下，病情再次出现进展；四线予以索凡替尼+伊立替康+舒格利单抗联合治疗后获得4个月的PFS。

后线治疗中，患者行TAS-102+西妥昔单抗进行治疗，而后患者病情变化，出现了肝转移瘤破裂出血合并DIC，PS评分4分，予以护肝、抗凝等对症治疗。此时患者外周血基因检测结果提示FGFR2拷贝数增加，开始接受佩米替尼治疗，在接受3周期的佩米替尼治疗后，疗效评估为PR。期间患者出现了新冠病毒感染，治疗中断，在继续接受治疗后，不幸患者再次出现PD，获得4个月的PFS。后续治疗中，患者更换索凡替尼+卡度尼利单抗治疗，疾病不幸再次进展（图26）。

图26. 患者病程示意图

FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及尿路上皮癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR变异类型及频率也存在差异。有研究表明，FGFR2在正常食管组织中表达较弱，而在食管癌组织中呈现高表达，表明FGFR2在食管癌的发生过程中具有重要作用[4]。

研究发现，FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中，总体发生率约为7%，常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排，其中所有非肺鳞状细胞癌（包括食管癌）中的5.1%具有任何FGFR基因变异。而抑制FGFR通路可能是多种肿瘤类型的重要治疗选择，使其成为当下热门靶点之一[5]。佩米替尼是一种选择性FGFR1/2/3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长[6]。

在FIGHT-101研究[7]中，纳入了128例FGF/FGFR基因异常晚期恶性肿瘤患者，其中包括胆管癌、乳腺癌、结直肠癌及食管癌等多个瘤种患者。所有患者中，96人具有可用的FGF/FGFR基因数据，其中79人携带FGF/FGFR基因变异。在接受佩米替尼治疗后，10例患者出现部分缓解，客观缓解率（ORR）12.7%。其中，具有FGFR基因融合/重排的患者ORR最高，达25%，其次是具有FGFR激活突变的患者，ORR为23.1%，FGFR扩增ORR为3.8%。

在CIBI375A101，I期临床研究阶段[8]中，纳入了12例经治的伴FGF/FGFR1-3变异的晚期实体瘤患者，其中包括食管癌、胆管癌、结直肠癌等多个瘤种患者。接受佩米替尼治疗后，2例患者出现部分缓解（1例伴FGFR2 p.F276C突变 肝外胆管癌患者，1例伴FGFR1 p.A354V突变 食管癌患者），ORR 16.7%；DCR为41.7%。

以上病例介绍了一例食管癌术后复发的患者，在晚期治疗中经过了多线治疗。在后线治疗期间，患者出现了肝功能衰竭合并DIC的情况，予以护肝、抗凝等对症治疗的同时，其基因检测提示存在FGFR2拷贝数增加，在PS评分4分的情况下，选择了佩米替尼治疗方案，获得了4个月PFS。期待后续佩米替尼能在FGFR基因异常的食管癌及其他泛瘤种中继续探索，为这类患者带来新型治疗方案选择。

专家简介

桑九高 教授

• 南通大学附属如东人民医院肿瘤科 主任医师

• 江苏省放疗与免疫专委会委员

• 南通市重点专科（肿瘤科）学科带头人

• 南通市抗癌协会放疗专业委员会副主委

• 南通市抗癌协会理事

• 南通市医师协会化疗专委会常委

• 江苏省肿瘤防治联盟专委会委员

• 南通市肿瘤防治联盟理事

参考文献：

[1].国家癌症中心, 国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会. 中国食管癌规范诊疗质量控制指标(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1242-1248.

[2].赫捷, 陈万青, 李兆申, 等. 中国食管癌筛查与早诊早治指南(2022，北京) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6) : 491-522.

[3].赫捷, 陈万青, 李兆申, 等. 中国食管癌筛查与早诊早治指南(2022，北京) [J] .中华肿瘤杂志, 2022, 44(6) : 491-522.

[4].张霞,杨景玉,李洪运,黄勇,董向.FGFR2在食管癌组织中的表达及临床意义[J].中国病原生物学杂志，2014, 9(04): 372-375.

[5].Helsten T, Elkin S, Arthur E,et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

[6].Liu PCC, Koblish H, Wu L,et al. INCB054828 (pemigatinib), a potent and selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors 1, 2, and 3, displays activity against genetically defined tumor models. PLoS One. 2020 Apr 21;15(4):e0231877.

[7] Subbiah V, Iannotti NO, Gutierrez M, et al. FIGHT-101, a first-in-human study of potent and selective FGFR 1-3 inhibitor pemigatinib in pan-cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Ann Oncol. 2022 May;33(5):522-533.

[8] Yi Ba, Ting Deng, Yehui Shi,et al. A phase 1 study evaluating preliminary safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic of pemigatinib in Chinese patients with advanced malignancy.Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, e15051-e15051.

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