农林1区：石榴皮多酚联合菊粉对高脂肥胖大鼠肠道菌群及血清代谢产物的影响

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导读

据报道，石榴皮多酚（PPPs）和菊粉具有降脂作用。在这里，我们研究了PPPs与菊粉联合对高脂饮食（HFD）大鼠肥胖特征的影响以及肠道微生物群、短链脂肪酸（SCFAs）和血清代谢组学特征的变化。根据实验结果，PPPs在降低体重、血清和肝脏脂质水平方面最有效。此外，PPPs改善了肠道微生物群的紊乱，特别是SCFA产生菌的富集，如乳杆菌、罗氏菌、Christensenellaceae_R-7_group、Ruminococcaceae_UCG-005、拟杆菌和Allobaculum，以及Blautia和未分类Lachnospiraceae菌群的减少。PPPs还通过色氨酸代谢、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成以及花生四烯酸代谢途径调节HFD饮食改变的代谢物水平。相关性分析显示，PPPs通过调节肠道微生物群、短链脂肪酸和相关代谢产物，缓解了HFD诱导的甘油三酯（TG）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平的升高，并降低了高密度脂蛋白（HDL）水平。这些发现说明PPPs具有良好的抗肥胖效果。本研究扩展了PPPs对高脂肪诱导肥胖的影响信息，包括肠道微生物群、短链脂肪酸、血清代谢产物以及TG、IL-6和TNF-α降低和HDL升高功能之间的关系。

论文ID

原名：Effects of Pomegranate Peel Polyphenols Combined with Inulin on Gut Microbiota and Serum Metabolites of High-Fat-Induced Obesity Rats

译名：石榴皮多酚联合菊粉对高脂性肥胖大鼠肠道菌群及血清代谢产物的影响

期刊：Journal of Agricultural and Food Chemistry

IF：5.895

发表时间：2023.03

通讯作者：李建科

通讯作者单位：陕西师范大学

期刊简介

实验结果

1. PPPs和菊粉对HFD大鼠体重和食物摄入量的影响

图1a显示了整个实验期间不同处理组大鼠体重（BW）的变化。HFD饮食8周后，正常饮食（A）组和高脂饮食（B）组之间的BW出现显著差异（P<0.001）。与处理时间相同的B组相比，高脂饮食结合PPPs处理（D）组（P<0.001）和高脂饮食结合PPPs和菊粉处理（E）组（P<0.05）的大鼠体重显著下降，而在干预12周后，高脂饮食结合菊粉处理（C）组开始出现显著下降（P<0.0001）。结果表明，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉干预降低了HFD引起的体重增加，其中PPPs最有效。如图1b所示，实验期间各组的平均食物摄入量没有显著差异（P>0.05）。

图1 PPPs和菊粉对HFD大鼠体重和食物摄入量的影响

（a）体重；（b）食物摄入。数据以平均值±标准差表示（每组n=8）。使用单因素方差分析进行统计分析，然后进行Bonferroni的事后检验和多次检验的错误发现率（FDR）校正。A组与B组比较，***P＜0.001；C组与B组比较，P̂̂̂＜0.001；D组与B组比较，###P＜0.001；E组与B组比较，$P＜0.05，$$$P＜0.001。

2. PPPs和菊粉对HFD大鼠Lee’s指数和肝内脏系数的影响

如图2a所示，B组的Lee’s指数显著高于A组（P<0.01）。与B组相比，干预后C组、D组和E组的Lee指数值均显著降低（P<0.01或P<0.05）。如图2b所示，B组的肝脏系数水平显著高于对照组（P<0.001）。相反，菊粉（P＜0.01）、PPPs（P＜0.001）以及菊粉与PPPs的组合（P＜001）可以显著抑制这种增加。肝脏形态学研究结果表明，HFD诱导了显著的脂滴积聚、肝脏脂肪变性和细胞破裂，补充PPPs、菊粉和PPPs+菊粉可改善这种情况，尤其是PPPs（图2c）。根据研究结果，HFD组的肝脏脂质含量增加，但PPPs、菊粉和PPPs+菊粉组的肝脏脂含量下降，尤其是PPPs。

图2各组大鼠的表型

（a）Lee指数；（b）肝脏系数。数据以平均值±标准差表示（每组n=8）。（c）肝脏样本的H&E染色。使用单因素方差分析检验评估各组之间的差异（所有组与B组相比）；与B组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

PPPs和菊粉改变了HFD喂养大鼠的生化参数。与A组相比，血清TG、总胆固醇（TC）、LDL、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）显著升高，而高密度脂蛋白水平在HFD组中显著降低（图3c−h，P<0.001）。与B组相比，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉处理在不同水平上降低了TG、TC、LDL和AST（P<0.05或P<0.01或P<0.001），其中PPPs最有效。与B组相比，D组的ALT水平显著降低；这在C组和E组中没有出现。此外，与B组相比，PPPs和PPPs+菊粉显著提高了HDL水平（P<0.01或P<0.001）。同时，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉可显著降低HFD大鼠的血糖浓度（图3a、b，P<0.05或P<0.01或P<0.001）。这一结果表明，PPPs可能在降脂方面发挥重要作用。

图3 PPPs和菊粉对HFD大鼠生化参数（a−h：GLU、GSP、HDL、LDL、TG、TC、AST和ALT水平）的影响

使用单因素方差分析检验评估各组之间的差异（所有组与B组相比）；与B组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns，无统计学意义。

与B组相比，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉降低了促炎细胞因子IL-6和TNF-α的血清水平（图4a、B，P<0.05或P<0.01或P<0.001）。在B组中，血清C反应蛋白（CRP）水平较高（P<0.001），而PPPs显著降低了CRP水平（图4c，P<0.01）。这些发现表明，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉可以在一定程度上缓解HFD喂养的大鼠的炎症，而PPPs似乎是最有效的。

PPPs和菊粉改善HFD喂养大鼠的肠道微生物微生态失调。我们共获得1593344个可用的优化原始序列，每个样品的平均有效序列为52100。根据操作分类单元的平稳稀疏曲线，所有物种都被这些测序深度覆盖（图S1a，b）。细菌α-多样性分析显示，与A组相比，HFD组的Ace指数显著降低（图S1c，P<0.01），而与HFD组相比，PPPs组的Simpson指数显著下降（图S1d，P<0.05）。PCoA在不同组中显示出不同的微生物群组成聚类（图S1e），这表明PPPs、菊粉和PPPs+菊粉补充引起HFD喂养大鼠肠道微生物群组成的显著变化。

图4 PPPs和菊粉对HFD大鼠血清中IL-6（a）、TNF-α（b）和CRP（c）浓度等全身炎症标志物的影响

使用单因素方差分析检验评估各组之间的差异（所有组与B组相比）；与B组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns，无统计学意义。

根据门水平分析，在PPPs组中，拟杆菌门的相对丰度显著高于HFD组（图5d，P<0.01）。HFD组厚壁菌门的相对丰度增加，而拟杆菌门减少（FDR校正后P＜0.001）（图5）。PPPs和PPPs+菊粉干预显著抑制HFD大鼠厚壁菌门增加（图5c，P<0.001或P<0.01）。与HFD组相比，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉组的厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著低于对照组（图5b，P＜0.001）。这些发现表明，HFD饮食使优势类群从拟杆菌门变为厚壁菌门，PPPs和菊粉扭转了这些变化，尤其是PPPs。

图5大鼠粪便16S rDNA测序数据在门水平上的细菌分类分布

（a）门水平上细菌丰富度分布的条形图；（b）厚壁菌门与拟杆菌门的比例；以及每组粪便微生物群中（c）厚壁菌门和（d）拟杆菌门的相对丰度。使用单因素方差分析检验评估各组之间的差异（所有组与B组相比）；与B组相比，**P＜0.01，***P＜0.001；ns，无统计学意义。

在属水平上，粪便微生物群主要由Blautia、乳杆菌和未分类的Lachnospiraceae组成（图6a）。HFD喂养显著减少的属为乳杆菌属、罗氏菌属、Christensenellaceae_R-7_group、Ruminococcaceae_UCG-005、拟杆菌属和Allobaculum，而HFD显著富集的属是Blautia和未分类的Lachnospiraceae。然而，在用PPPs处理后，这些细菌的变化是相反的（图6b−i，P<0.05或P<0.01或P<0.001）。此外，未分类Lachnospiraceae被菊粉处理逆转（图6b，P<0.01），而通过PPPs+菊粉处理，未分类Lachnospiraceae和罗氏菌属被逆转（图6b，i，P<0.05或P<0.001）。数据显示，HFD喂养大鼠的肠道微生物群处于微生物失衡状态，添加PPPs、菊粉和PPPs+菊粉可以缓解肠道微生物群组成的紊乱，特别是PPPs。

表1 PPPs和菊粉对HFD大鼠SCFAs的影响

注：数据表示为平均值±标准差（n=8）。#与A组相比，P＜0.05、P＜0.001；*与B组相比P＜0.05、***P＜0.001。

图6属水平大鼠粪便16S rDNA测序数据中的细菌分类分布

（a）属水平细菌丰富度分布的条形图；每组粪便微生物群中（b）未分类Lachnospiraceae、（c）Blautia、（d）Allobaculum、（e）拟杆菌、（f）Ruminococcaceae_UCG-005、（g）乳杆菌、（h）Christensenellaceae_R-7_group和（i）罗氏菌的相对丰度。使用单因素方差分析检验评估各组之间的差异（所有组与B组相比）；与B组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns，无统计学意义。

3.PPPs和菊粉对HFD大鼠SCFAs的影响

我们确定了6个SCFAs，并建立了线性回归方程，如支持信息表S1所示。如表1所示，与A组相比，B组的6种SCFAs的浓度显著降低（P<0.05或P<0.001）。同时，与B组相比，PPPs和PPPs+菊粉干预显著改善了乙酸、丙酸和丁酸的浓度（P<0.001或P<0.05），而只有PPPs显著提高了异丁酸的丰度（P<0.05）（表1）。

属的相对丰度与SCFA浓度之间的Spearman秩相关分析如图9a所示。乙酸和异戊酸与Ruminococcaceae_UCG-005呈显著正相关，丙酸与未分类Lachnospiraceae呈负相关。丁酸和异戊酸均与罗氏菌、Christensenellaceae_R-7_group、拟杆菌和Allobaculum显著正相关，与Blautia呈负相关。此外，丁酸与乳酸杆菌也呈正相关。这一结果进一步支持了HFD大鼠经PPPs和菊粉处理后，肠道菌发酵产生的短链脂肪酸显著升高的发现。

图7基于大鼠血清中代谢物的多元统计分析图

（a）所有样本的主成分分析得分图；（b）A组和B组的OPLS-DA评分图；（c）B组和C组的OPLS-DA评分图；（d）B组和D组的OPLS-DA评分图；（e）B组和E组的OPLS-DA评分图；（f）差异代谢物的火山图（A组与B组）；（g）差异代谢物的火山图（B组与C组）；（h）差异代谢物的火山图（B组与D组）；和（i）差异代谢物的火山图（B组vs E组）。

4. PPPs和菊粉调节HFD喂养大鼠血清的代谢组学

在血清中，我们检测到570个正离子和234个负离子。负模式和正模式下的主成分分析（PCA）得分如图7a所示。监督正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）模型也显示出每组分离（图7b−e）。我们共鉴定出245种（正常饮食(Chow)与HFD）、72种（HFD与菊粉）、148种（HFD与PPPs）和99种（HFD与PPPs+菊粉）差异代谢物（图7f−i）。值得注意的是，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉处理部分调节了HFD喂养时改变的代谢产物，恢复了25种HFD诱导的代谢产物变化（20种上调，5种下调；通过VIP值>1.5和P值<0.05选择代谢产物；表2）。在95%置信区间下，所有25种代谢物的AUC值均高于0.6，这增加了灵敏性和特异性（图S2a）。根据不同代谢产物的物质分类和来源归属，这些代谢产物主要来自有机酸及其衍生物、脂质和类脂分子、有机氧化合物、有机杂环化合物以及苯丙烷类和聚酮类（图S2b）。在HFD和HFD+菊粉组的比较中，我们共发现4种代谢途径的变化，而我们在PPPs+菊粉组合中检测到5种代谢途径（图8a，c）。PPPs干预后，我们共发现9种改变的代谢途径（图8b）。结果表明，PPPs干预导致HFD喂养时代谢成分发生更大变化。

表2 PPPs和菊粉改变的HFD喂养大鼠血清差异代谢产物

注：↑与B组相比，各组中代谢物的强度显著增加；↓代谢产物的强度为与B组相比，各组显著降低。

图8检测代谢途径拓扑结构分析

（a）B组与C组比较；（b）B组与D组比较；以及（c）B组与E组。每个气泡代表一种代谢途径。

5. FTE对结肠AQP表达的影响

我们对每组之间25种改变的代谢产物和11个代谢参数进行Spearman秩相关分析，共发现64个具有显著相关性（图9c，P<0.05），其中 L- 缬氨酸与ALT、AST、LDL、TC、TG、IL-6和CRP水平呈负相关，但与HDL呈正相关；花生四烯酸与ALT、AST、LDL、TG、GSH、GLU、IL-6、TNF-α和CRP水平负相关，而与HDL正相关；L-缬氨酸和花生四烯酸是相关程度最高的两种代谢产物。这表明L-缬氨酸和花生四烯酸在PPPs介导的脂质减少中起着关键作用。

Spearman秩相关分析用于确定B组和D组中8个不同菌属和25种改变代谢产物之间的关联。我们共发现32例代谢产物具有显著相关性（图9d，P<0.05）。，L-缬氨酸与罗氏菌属、Christensenellaceae_R-7_group、拟杆菌属和Allobaculum呈正相关，但与未分类的Lachnospiraceae和Blautia呈负相关。花生四烯酸与罗氏菌属、Christensenellaceae_R-7_group、Ruminococcceae_UCG-005和拟杆菌属呈正相关。此外，L-色氨酸与罗氏菌、Ruminococcacee_UCG-005、乳杆菌、拟杆菌属和Allobaculum呈强正相关。

此外，对8个差异细菌属和11个代谢参数的相关性分析显示，8个差异菌属与PPPs处理后血清中脂质参数或促炎介质的浓度呈显著相关性（图9b，P<0.05）。具体而言，罗氏菌属、Christensenellaceae_R-7_group、Ruminococcceae_UCG-005、乳杆菌属、拟杆菌属和Allobaculum与HDL水平呈正相关，与TG水平以及IL-6和TNF-α的促炎细胞因子水平负相关。相反，Blautia与TG和促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平呈正相关，与HDL水平呈负相关。

结果表明，PPPs通过增加罗氏菌属、Christensenellaceae_R-7_group、Ruminococcaceae_UCG-005、乳酸杆菌、拟杆菌和Allobaculum，以及减少Blautia及其相关的L-缬氨酸、花生四烯酸和L-色氨酸，部分调节肠道微生物群落，从而促进其降低TG、IL-6和TNF-α和升高HDL的作用。

图9肠道微生物群、短链脂肪酸、代谢产物和代谢参数的相关性分析

（a）8种肠道微生物群改变与短链脂肪酸之间的Spearman相关性。（b）在HFD喂养的大鼠中，PPPs处理后8种改变的肠道微生物群与促炎介质或脂质参数之间的Spearman相关性。（c）PPPs处理后，HFD喂养大鼠中25种改变的代谢产物和11个代谢参数之间的Spearman相关性。（d）PPPs处理后，HFD喂养大鼠中8种肠道微生物群改变和25种代谢产物改变之间的Spearman相关性。

这是首次使用基于16s rRNA的微生物和代谢组学分析来比较PPPs和菊粉对HFD喂养肥胖大鼠引起代谢异常的单独和联合影响，以确定HFD喂养肥胖大鼠肠道微生物群和代谢产物的变化。越来越多的证据表明了酚类化合物和复合碳水化合物在预防和治疗代谢紊乱方面的益处。这里的研究结果与之前的研究结果一致，这些研究表明PPPs、菊粉和PPPs+菊粉可以抑制脂肪积累，改善与肥胖相关的血脂异常和血糖异常。然而，本研究的主要发现是，PPPs是通过减轻体重、减轻肝脏脂肪变性和减少肥胖来改善肥胖大鼠代谢紊乱的三种干预措施中最有效的。

厚壁菌门和拟杆菌门占主导地位的肠道微生物群被认为是肥胖发展的关键因素。根据我们的研究结果，我们观察到，单独添加PPPs，而不是PPPs+菊粉，恢复了HFD诱导的厚壁菌门与拟杆菌门比率的增加。尽管Blautia是丁酸盐产生菌，但它在HFD中的丰度很高。由于竞争同一底物的其他丁酸产生菌的减少，Blautia可能变得更加丰富。在HFD诱导的2型糖尿病大鼠中，Blautia显著升高，并与大多数脂质代谢参数呈正相关。我们的研究证实，Blautia与大多数肥胖特征和与异常代谢相关的参数呈正相关，补充PPPs可以扭转这种状态。乳杆菌具有改善脂质分布和恢复肠道微生物群多样性的能力，是有益菌群的关键成员。在HFD喂养的大鼠中，乳杆菌可能会降低血清LDL和TC水平。乳杆菌丰度与大鼠肠道通透性呈正相关。具体而言，乳杆菌对调节宿主代谢和免疫系统具有显著作用，尤其是通过产生色氨酸代谢产物和短链脂肪酸来维持肠道屏障功能完整性并表现出抗炎活性的能力。在本研究中，乳杆菌与L-色氨酸、丁酸和高密度脂蛋白呈正相关，与IL-6和TNF-α水平呈负相关。这些结果表明，PPPs通过产生色氨酸代谢产物和短链脂肪酸来维持肠道屏障功能的完整性并表现出抗炎活性。罗氏菌是一种产生SCFAs的细菌，在HFD喂养后数量减少。有证据表明，肥胖人群中的罗氏菌丰度有所下降，罗氏菌相对丰度的变化可能与肥胖有关。在目前的研究中，补充PPPs后，我们观察到罗氏菌的相对丰度显著增加，这表明PPPs可能会在大鼠中诱导益生元效应。基于RNA的稳定同位素探测确定Allobaculum是一种活性葡萄糖同化菌。Allobaculum对于C标记葡萄糖的主要发酵代谢产物是乙酸、丙酸和乳酸。与喂食正常饮食的小鼠相比，喂食HFD的小鼠Allobaculum丰度相对较低。相关分析表明，Allobaculum丰度越高，血浆高密度脂蛋白浓度越高。与我们的发现一致的是，有研究发现，接受PPPs干预的大鼠肠道Allobaculum浓度较高，Allobaculum水平与高密度脂蛋白呈正相关。Ruminococceae和Christensenellaceae作为潜在的有益菌，有助于肠道环境的积极调节以及免疫调节和健康稳态的维持。Ruminococcaceae是一种刺激SCFAs产生的有益菌，SCFAs可以产生抗炎作用，并通过调节炎症途径增强肠道屏障的完整性。Ruminococcaceae是短链脂肪酸生产菌之一，已被证明能降解多种多糖和多酚。PPPs处理后，我们观察到Ruminococcaceae_UCG-005的丰度显著增加。乙酸、异戊酸和Ruminococcaceae_UCG-005丰度之间的正相关进一步证实了PPPs可能会增加菌群中乙酸和异戊酸生产菌的比例，从而可以更有效地合成有益的代谢产物。

在目前的研究中，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉补充可以有效增加HFD引起的肠道短链脂肪酸含量的减少，其中PPPs可能是最有效的。同时，PPPs、菊粉和PPPs+菊粉可以在一定程度上缓解HFD喂养大鼠的慢性低度炎症，其中PPPs似乎是最有效的。基于差异富集微生物与SCFAs、脂质参数和炎症参数之间的相关性分析，我们推测PPPs富集了SCFA产生菌，产生功能性SCFAs，从而具有抗炎和降脂作用。某些微生物衍生的化合物和代谢产物，如短链脂肪酸，已被证明通过调控肥胖患者的食物摄入和葡萄糖或脂质稳态，有助于能量稳态。肥胖的特征是慢性全身性炎症，HFD改变的肠道微生物群是宿主代谢内毒素血症和低度炎症的原因。由于其抗炎活性，短链脂肪酸被认为是肠道健康的生物标志物。此外，短链脂肪酸，特别是乙酸，通过进入门静脉循环参与宿主能量稳态的调节。许多研究表明，短链脂肪酸抑制脂肪组织中的脂肪储存，并激活肝脏中的AMPK途径。因此，短链脂肪酸可能通过肠道与宿主的交流，有助于PPP在体内的抗肥胖生物活性。

PPPs、菊粉和PPPs+菊粉之间的主要差异途径是色氨酸代谢和花生四烯酸代谢（图8）。色氨酸代谢在调节炎症中起着重要作用。氨基酸L-色氨酸（色氨酸）可以降低肥胖大鼠的血脂和血糖水平，并保持胰岛素分泌。色氨酸及其代谢产物通过两种方式调节系统稳态。一方面，它调节肝脏的脂质代谢。血清IPA通过促进IL-6的分泌来激活AMPK。AMPK激活后，它会抑制脂肪合成酶的活性，并减少肝脏中TGs和脂质的合成；同时，分解代谢开始，增加肝脏脂肪酸氧化和细胞对葡萄糖的摄取，避免脂肪在肝细胞中积聚。另一方面，色氨酸代谢产物可以通过减少TNF-α来减少肠道内毒素和抑制炎症，从而防止肝脏受到各种因素的攻击，有效预防肥胖的发生。在本研究中，色氨酸代谢途径中富集的L-色氨酸在模型大鼠中下调，但在PPPs单独处理和PPPs+菊粉联合处理的大鼠中上调，这在补充菊粉的大鼠中没有出现。同时，PPPs处理后L-色氨酸和促炎介质之间呈负相关进一步表明，PPPs可以调节色氨酸代谢，以改善肠道屏障的完整性和功能，防止毒素和细菌的入侵，减少炎症，然后调节葡萄糖和脂质代谢。花生四烯酸是亚油酸的衍生物，是一种常见于人类细胞膜中的ω-6多不饱和脂肪酸，与花生四烯酸相关的大多数代谢产物具有促炎作用，从而与肥胖和糖尿病等代谢性疾病的进展有关。同样，我们的数据显示，花生四烯酸在PPPs和PPPs+菊粉补充大鼠中上调，仅在PPPs补充组中与脂质参数和促炎介质的降低有关。此外，我们还观察到罗氏菌、Christensenellaceae_R-7_group、Ruminococcceae_UCG-005和拟杆菌与花生四烯酸的显著相关性。因此，我们可以假设花生四烯酸代谢途径的上调是PPPs的降脂作用的原因，至少部分地由肠道微生物群介导。生化参数的改善、关键菌群的多样性和组成、血清代谢途径的变化以及各部分的相关性分析表明，PPPs的一个潜在调节靶点是改善脂质积累和代谢紊乱的肠肝轴。我们需要进一步的研究来确定肠道微生物群和脂质代谢参数之间的具体关系。

结论

总之，研究结果表明，在HFD诱导的肥胖大鼠中，PPPs单独处理，而非PPPs与菊粉联合处理或者仅单独菊粉处理，具有更好的抗肥胖效果。这项研究增加了PPP对高脂诱导肥胖影响的信息，包括肠道微生物群、短链脂肪酸、血清代谢产物以及TG、IL-6和TNF-α降低和HDL升高功能之间的关系，但确切机制仍有待进一步研究证实。这项研究的结果是，人们对使用PPPs作为食物补充剂来对抗HFD诱导的肥胖和代谢紊乱有了新的见解。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36996454/

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