JACS：北大贾彦兴课题组(+)-Aberrarone的全合成

导读

近日，北京大学药学院贾彦兴课题组报道了天然产物(+)-aberrarone的12步无保护基全合成。该工作利用铜催化的不对称硼氢化构建了香芹醇C-7位的手性甲基，镍催化实现了两个关键片段的还原偶联，自由基串联环化一步合成了线型三奎烷。关键的串联环化反应一步形成了三根新的碳碳键，构筑了三个环且精准控制了新生成的四个手性中心。相关成果发表在国际著名期刊《Journal of the American Chemical Society》上，文章链接DOI:10.1021/jacs.3c02511

正文

图1：环己烷并三奎烷型天然产物及全合成报道(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

环己烷并三奎烷型天然产物由于其复杂的结构和潜在的生物学活性引起了化学家们的广泛关注，目前已有的合成报道大都采取分步构环的方法，而北京大学药学院贾彦兴课题组设计了新颖的自由基串联环化反应，一步完成线性三奎烷的构建。（图1）

2009年，Rodríguez课题组从柳珊瑚Pseudopterogorgia elisabethae中分离得到了(+)-aberrarone(1)，生物学研究显示该分子具有优良的体外抗疟活性。结构方面，(+)-aberrarone(1)拥有独特的6/5/5/5并环结构，分子中含有4个羰基，7个手性中心和3个全碳中心。2022年，Carreira课题组以Au催化的Nazarov串联反应为关键步骤，15步完成了(+)-aberrarone(1)的首次全合成。贾彦兴课题组利用自由基环化策略，以12步完成了(+)-aberrarone(1)的无保护基全合成。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

图2：逆合成分析(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

具体的逆合成分析如图2所示，(+)-aberrarone(1)可以由4经过后期的官能团转化得到。4包含了天然产物的全部骨架，可以由5经过锰介导的分子内5-exo/5-exo/5-exo自由基串联反应得到。值得一提的是，这是首次将锰介导的自由基环化应用在三奎烷体系的合成中。5可以由6和7发生酰基化反应得到，6可以由9和8发生镍催化的还原偶联反应得到，9可以由香芹醇10经过几步简单转化得到。

图3：烯基碘8和烷基碘9的合成(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

烯基碘8和烷基碘9的合成如图3所示：商业可得的化合物11与乙炔基溴化镁反应，以65%的产率得到二炔化合物12。12发生区域选择性的锆氢化反应随后被碘淬灭，以93%的产率得到烯基碘8。商业可得的(S,S)-香芹醇10在氯化亚铜作催化剂，(S)-DTBM-Segphos作配体的条件下，发生高立体选择性的硼氢化反应，得到烷基硼酸酯中间体13，紧接着在过硼酸钠的条件下发生氧化水解反应，以96%的产率和大于20:1的dr值得到二醇化合物14。14发生区域选择性的碘代反应，以94%的产率得到烷基碘化合物9。

图4：镍催化还原偶联反应条件的筛选(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

在顺利得到烯基碘8和烷基碘9后，作者开始镍催化的还原偶联反应的探索。经过大量反应条件的筛选，作者发现在二碘化镍作为镍源，L4作为配体，金属锰作为还原剂，DMF作溶剂的条件下，他们可以68%的最优产率得到还原偶联产物15。（图4）

图5：(+)-Aberrarone(1)的全合成(图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

从文献已知的醛化合物16出发（图5），先与TMSCN发生加成反应，紧接着对生成的烯丙醇进行氧化，即可以两步80%的产率得到酰基氰化合物7。还原偶联产物15经过IBX氧化，得到酮化合物6，随后在LiHMDS作碱的条件下，与酰基氰化合物7发生酰基化反应，得到关键的自由基串联环化反应前体5。在经典的三乙酸锰的条件下，1,3-二羰基化合物5发生分子内5-exo/5-exo/5-exo自由基串联反应，以40%的产率顺利地得到了目标产物4。值得注意的是，这一步反应对氧气较为敏感，如果反应中存在氧气，则会监测到少量副产物18的产生。在得到四环化合物4之后，作者进行了后续官能团转化的探索。4在TBAF和乙酸的条件下，脱除烯基硅，同时双键发生了位移得到中间体19，紧接着在TFA的条件下继续脱除硅基，以19%的产率得到环内双键产物20，同时以62%的产率得到环外双键产物21。在m-CPBA和高碘酸的条件下，切断21中环外双键，以66%的产率得到三羰基化合物22。在对22中的不饱和酮进行1,4-还原尝试时，作者发现在Na2S2O4、Li-Selectride、NiCl2/NaBH4等条件下，主要得到的是C3位甲基构型朝下的产物24，而非目标产物23。最终经过大量尝试后，作者在雷尼镍和氢气的条件下，以92%的产率和1.2:1的dr值得到了还原产物。23经过Riley氧化得到了最终的天然产物(+)-aberrarone(1)。合成1的所有分析数据（1H NMR、13C NMR、HRMS、 [α]D）与报告的天然产物数据相一致。

总结

综上所述，贾彦兴课题组从商业可得的原料出发，以12步完成了天然产物(+)-aberrarone(1)的无保护基简洁全合成，该合成工作的亮点在于巧妙地应用锰介导的自由基串联环化反应完成了6/5/5/5四环骨架的构筑。这种自由基环化策略也有望应用于其他环己烷并三奎烷型天然产物的合成中。

北京大学药学院博士研究生汪洋为该论文的第一作者，贾彦兴教授为该论文的通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

作者简介

贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于复杂天然产物的全合成及药物化学方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文70多篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

文献详情：

Yang Wang, Yongjian Su, and Yanxing Jia*. Total Synthesis of (+)-Aberrarone. J . Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c02511