口服胰岛素国外3期临床失败，国内申报上市，是噱头还是科学？

近期关于糖尿病药物的一个大新闻是，全球首款口服胰岛素制剂——重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）的上市申请已经获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心的受理，该制剂用于口服其他降糖药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，是全球首款申报上市的口服胰岛素制剂。

该药物由合肥天麦生物科技公司申报，但其核心技术并不是国内企业开发的，这个代号为ORMD-0801的口服胰岛素，是由以色列生物技术公司ORAMED开发的，国内药企在2015年与ORMED达成协议，获得了该口服胰岛素制剂在国内的权益。

该药物的开发历时多年，目前已经申报上市，说明已经完成了国内的3期临床试验，并且获得了安全有效的临床结果的前提下，但目前为止，我们还查询不到关于该三期临床试验结果的数据信息。

而查询国外的信息我们可以看到，就在今年1月初，该药物的开发企业以色列的ORAMED宣布了该药物三期临床失败的结果，具体内容简述如下：

在国外进行的口服胰岛素肠溶胶囊3期临床试验中，共纳入了710名受试者，这些参与者都是服用2到3种口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在三期临床试验中，患者被随机分为2：2：1：1的四组，前两组服用口服胰岛素，剂量分别为每次8mg，每日一次和每次8mg，每日两次，后两组分别每日一次和每日两次服用安慰剂。

经过26周的用药后，追踪测试结果显示，该药物与安慰剂比较，并没有带来糖化血红蛋白水平的显著变化，也未达到试验的主要终点，该临床研究的次要终点为评估26周治疗后空腹血糖水平与基线的平均变化对比，评估结果显示，该临床试验中也未达到次要终点。

虽然在整个临床还算过程中，没有发生与药品相关的严重不良事件，但Oramed还是宣布预计将停止其对2型糖尿病患者可否胰岛素的临床活动。

Oramed的首席执行官Nadav Kidron评论说：“鉴于之前试验的积极结果，今天的结果非常令人失望。一旦获得研究的完整数据，我们希望分享相关的研究成果和未来计划。”

这个口服胰岛素制剂，在国外3期临床试验宣布失败，而在国内却已经申请上市，这不禁会引起很多朋友的思考和质疑，这个药物到底是不是靠谱呢？到底是真的有效还是只是一场“闹剧”呢？

胰岛素作为一个大分子的蛋白质类物质，之所以一直以来都被以皮下注射的方式来给药，其中的道理不言自明。蛋白质在进入人体后，会在胃肠道中被胃酸破坏，也会被相关的蛋白酶分解，而即使是做成肠溶制剂，在进入肠道后，如何预防蛋白酶的分解，如何让肠道黏膜吸收这样的大分子物质，进入肠道后会不会被肝脏代谢等问题，也都是难以解决的难题，因此，虽然胰岛素在糖尿病治疗的发现历史已有近百年的时间，但到目前为止，胰岛素的给药都是通过注射方式，还没有口服的药物上市。

ORMD-0801这个药物是采用了Oramed公司的新型药物制剂专利技术开发的新型口服胰岛素肠溶制剂，该制剂并不是简单的肠溶制剂那么简单，而是采用了该公司的专利POD™(蛋白质口服给药)技术，该技术的设计主要基于两个方面考虑，一是保护口服蛋白质不受胃肠道中蛋白酶的损伤，而是增强口服蛋白质通过肠道黏膜的吸收率。

在口服胰岛素肠溶胶囊中，首先药物的外壳是一层肠溶胶囊，使药物能够被保护不受胃部强酸性胃酸的破坏，在进入肠道后才会进一步溶解，其次胶囊的另一个特点是具有专门的蛋白酶抑制剂，来保护胰岛素减少其被肠道蛋白酶分解，同时，药物系统中还含有吸收增强剂，有助于帮助胰岛素通过肠黏膜屏障，进一步保证了胰岛素的肠道吸收。

从药物制剂的机理上来看，这种口服胰岛素看似是行得通的，但实际上这种口服胰岛素还有一些问题需要考虑和解决。

首先是这样的蛋白酶抑制剂，吸收增强剂的加入，对胰岛素的保护率有多高，肠道的吸收率有多高，可能很难达到稳定统一的吸收效率，也就很难保证药物的稳定疗效。

其次，即使胰岛素在多重作用保护下，能够在肠道黏膜被吸收，但肠道黏膜吸收后的生物利用度如何，能够有多少有效地被身体利用，目前也还是未知数。

在ORMD-0801的2b临床试验中，该药物成功达到了主要终点，因此才能够进行3期临床，但2期临床是试验结果，该药物没有显示出良好的量效关系，16mg，32mg用药剂量组的降糖效果不如8mg剂量组，甚至16mg剂量组的糖化血红蛋白反而出现了升高，这样的一些异常现象，其实也说明了上面我们谈到的两点不确定性。

因此，在国内申报的这个口服胰岛素制剂到底靠不靠谱，我们虽然不能妄下断言，但可以预见的是，目前口服胰岛素制剂的技术和研究，都还处于初期阶段，其临床疗效是否足够稳定，是否能够有保障，目前还尚不明确，相比皮下注射型的胰岛素产品，在降糖效果方面，相信也还有不小的差距。

由于国内申报的资料采用的是国内的三期临床数据，这个数据如果已经达到了临床有效性和安全性的目标，这个药物在中国国内获批也是有可能的，也有一种可能是该药物的临床数据不足以的达到审评审批要求，这就有可能会被退审，不能获批上市。如果获批上市，这个口服胰岛素的疗效，安全性到底如何，相信还需要在临床应用中进一步证明。

相比这种口服后进入肠道吸收的胰岛素口服制剂，目前口服胰岛素也还有其他的一些研究，例如哥伦比亚大学研究人员开发的一种口服胰岛素片剂，这种片剂并不是直接吞服，而是通过将药片置于牙龈和脸颊之间（口颊片）的方式，药物溶解后使胰岛素吸收进入口腔薄膜的一种给药方式，目前这种口服制剂也正在研究开发当中，能否上市应用，也还有很长的路要走。