君实生物的十年“源创”之路

本文转自：人民网-上海频道

根据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年全球恶性肿瘤死亡病例约为1000万例。恶性肿瘤是仅次于心血管疾病，造成全球范围内过早死亡的第二大原因。在我国，随着人口老龄化程度加深，恶性肿瘤新增病例逐年增长，2020年中国新发癌症病例457万例。上个世纪末至本世纪初，靶向治疗和免疫疗法在抗肿瘤治疗中的应用，成为癌症治疗发展的一大里程碑，在减轻患者痛苦的同时，大大提高了治疗的有效性。然而，此类药物研发过程复杂，历时长，投入巨大，欧美医药巨头因起步较早，已形成专利壁垒和垄断地位，我国广大癌症患者往往可望不可及。

可喜的是，近十年来，抗肿瘤创新药物由欧美制药巨头垄断的局面正在发生改变。随着我国对生物创新药的政策鼓励，药品知识产权制度的逐步完善，本土创新药研发企业迅速崛起，技术水平不断提高，中国创新药无论从数量还是质量，都在稳步跻身世界前列。

中国患者是本土创新药物发展的最大受益者。以PD-1/PD-L1（肿瘤免疫治疗的一种）药物为例，进口药治疗费用曾达到每年60万元人民币，随着国内多家药企推出可与进口药相竞争的产品后，加之医保谈判，相关药物大幅降价，甚至有些年治疗费用不到5万元，大大提高了此类药物和疗法的可及性和可负担性。

国产PD-1/PD-L1药物零的突破始于2018年12月17日，上海君实生物医药科技股份有限公司（以下简称君实生物）自主研发的第一款产品——特瑞普利单抗（商品名：拓益®）作为我国首个以PD-1为靶点的国产单抗药物获批上市，填补了国产抗PD-1单抗的空白，成为我国肿瘤免疫治疗领域的里程碑。君实生物的首席运营官冯辉博士至今对于该药物第一次在人体临床试验中使用时的情景记忆犹新，公司管理团队和主要研发成员，像等待自己即将降生的孩子一样守在医院注射室外，直到第一针特瑞普利单抗注射完成。

作为本土创新药行业冉冉升起的新星，君实生物由几位志同道合的海归科学家创立。“做中国自主研发的生物抗体产品，在创新药的赛道上参与国际竞争”是几位科学家毅然回国创业的初心。经过十年筚路蓝缕、笃行不怠，如今的君实生物已经发展成为具备从药物发现，全球范围内临床研究和开发，大规模生产到商业化全产业链运营的领先生物制药公司。

一、企业发展历程简介

君实生物2012年12月诞生于被誉为“中国药谷”的上海张江高科技园区一间不足300平米的实验室里。以“大人不华，君子务实”为座右铭，几位创始科学家开始了在实验室里不眠不休的征程。

2013年和2014年，君实生物先后在中国和美国建立了四个研发中心，构建了扎实的源头创新能力。2016年，当公司第一个产品特瑞普利单抗进入临床试验阶段之时，君实生物在苏州吴江的首个生产基地建成，使得公司迅速建立起全产业链运营能力，为第一个自研产品上市做好了准备。随着管线上产品的不断丰富，2017年，君实生物在上海临港新片区建设第二个生产基地，生产能力扩大了10倍。

2018年12月17日，君实生物自主研发的第一款产品——特瑞普利单抗（商品名：拓益®）作为我国首个以PD-1为靶点的国产单抗药物获批上市。同年12月24日，特瑞普利单抗获批七天后，君实生物在香港联合交易所有限公司（联交所）主板成功上市，成为国内首家“新三板+H”挂牌落地企业。

特瑞普利单抗是君实生物的核心产品，在“十二五”、“十三五”期间获得2项国家重大新药创制重大科技专项支持。特瑞普利单抗的上市定价充分考虑了中国抗肿瘤药物的可及性，患者一年用药的花费不到进口药价的三分之一，并在上市之后凭借卓越的疗效、良好的安全性，获得了临床医生和患者的认可。2020年12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，纳入国家医保目录。截至2022年9月，特瑞普利单抗已在中国获批用于多种恶性肿瘤治疗，累计在全国超四千家医疗机构和近两千家专业药房及社会药房销售。

继特瑞普利单抗之后，凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物逐步跻身国际大分子药物研发前沿，并在一些领域力争实现全球首创。例如其自主研发的全球首个抗肿瘤抗BTLA单抗，2019年该药物先后在美国和中国获批进入临床，成为第一个也是迄今为止全球范围内唯一一个进入临床阶段的靶向BTLA的抗肿瘤产品，目前正在中美两地开展多项Ib/II期临床试验。

2020年，君实生物登陆科创板，进一步拓宽融资渠道，为持续创新提供有力资金支持。

“源创”十年

2022年，君实生物迎来了创立的第十个年头。继特瑞普利单抗和新冠病毒中和抗体埃特司韦单抗之后，君实生物的第三款商业化产品阿达木单抗（商品名：君迈康®）于2022年3月获批上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。

经过近10年的药物开发技术积累、转化医学领域的探索以及新型药物类型平台的搭建，君实生物通过源头创新以及合作开发等形式，已成功开发出预期市场潜力巨大的药品组合。截至目前，君实生物的研发管线已跃升至超过52项，包括3项商业化产品，近30项临床阶段在研产品，及超过20项临床前开发阶段在研产品，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染类疾病。创新研发领域已扩展至包括单抗、小分子药物、多肽类药物、抗体药物偶联物(ADCs)、双特异性或多特异性抗体药物、核酸类药物等多种药物类型。截至2022年上半年，公司主要拥有116项已授权专利，其中89项为境内专利，27项为境外专利。

建造世界一流的“智造”工厂

2017年，君实生物在上海临港开始投入建造第二个生产基地，建成后，该生产基地于2019年12月获得上海市药监局签发的《药品生产许可证》，正式投产。临港新片区为上海自由贸易试验区，近年来聚集了一批新能源、生物医药、人工智能等高科技领域国内外领军企业。君实生物临港生产基地占地80亩，总建筑面积70000平方米，产能可达30000升，并预留了扩产车间。规模化的生产将进一步降低药物的单位成本，是君实生物未来发展的重要基础。

传统生物制药在生产流程的诸多环节依靠人工，技术人员通过纸笔记录，收集和整理数据。然而，人工操作不可避免存在误差和不稳定性，生物制药由于细胞的高敏感型、蛋白质的复杂性和不稳定性，工艺流程中即使是细小的微扰，也将影响产品的分子结构，导致疗效和安全性方面存在明显的差异。

君实生物临港生产基地在设计之初就力争要改变这种状况，建设世界一流的数字化、智能化工厂，以过程的精密严控确保药品品质。整个工厂通过物联网系统将库房和生产各个环节串联了起来。存储物料的仓库也被称为“黑库”，因为从建成投入使用后就是完全黑灯状态，全部由系统操控堆垛机穿梭于几层楼高的纵横交错的货架间，通过精准的物料管理和库位管理完成进料、监控、移库等各个流程。仓库外，运输机器人每天从上班开始，按照系统下达的工单，到仓库接取物料，然后自行配送到指定的产线和生产中心，必要时，自行搭乘电梯跨楼层往返。2022年春天上海疫情期间，君实生物临港生产基地是最早实现复工的企业之一，高度自动化的“智能”工厂是其迅速复工的关键。

物联网串联的工厂，更大的好处是通过万物万联实现了全产线的实时数据化和同步协同化，所有药品生产、环境指标等均可实时进行数据监控，杜绝了人为操作误差和经验的限制，从源头保障了药品的安全和品质。不仅如此，经过生产过程的数据积累，后续的分析系统会去寻找“黄金批次曲线”，即细胞培养的最佳情况，通过生产过程的数据对比和分析，优化生产过程中的参数设置，使以后每一批次的生产都最大限度趋近最优批次。

二、企业创新核心问题

1、从全球创新药市场来看，我国医药创新已经进入全球第二梯队，创新药数量仅排在美国之后，但是具体来看，我国创新药物研发同质化现象突出，部分热门靶点竞争激烈，成为红海。在此环境下，君实生物将如何打造竞争优势，提高行业地位？

2、创新药的开发是一项漫长、复杂和昂贵的过程，需要历经数年的研发，投入上千万美元到上亿美元，对于多产品管线的君实生物，每年研发投入常达到或者超过数十亿元以维持市场地位。君实生物将如何应对这样持续的资金投入压力？

3、在国内市场竞争日趋激烈的情况下，国内药企纷纷开始拓展海外市场，君实生物在 “出海” 方面是否有所准备和规划？

三、具体举措

1、制定差异化研发策略

基于长期观察和实践，君实生物认为国内肿瘤市场的竞争将是长期、综合的竞争，自主研发能力是立身之本，企业需要有新产品、新技术持续迭代的能力及差异化的研发管线，而在此之上，还需要积极探索药物联用，管线中的产品需要有高效协同，方能应对日益激烈的市场竞争。

创新和差异化方面，君实生物始终坚持源头创新。所谓源头创新，即“通过完整的、覆盖药物全生命周期的研发、生产与质量体系，高效、成熟的平台技术闭环令创新犹如‘有源之水’，源源不断”。目前在研靶点中也涵盖了多个潜在首创药物。对于已知靶点，君实生物则坚持做更优效的药物开发，以实现与目前已上市或在研药物的差异化，只有在早期找到安全性、有效性和质量更好的候选药物，才会将其推进到临床。药物联用方面，君实生物认为未来PD-1药物将成为基石类的治疗，因此在管线中以抗PD-1单抗特瑞普利单抗为中心，积极探索了各种机制的联合用药。具体而言：

（1）核心产品特瑞普利单抗在适应症拓展方面主要采取了“小适应症+大适应症”、“从末线适应症切入，快速推进到一线和术后辅助/围手术期治疗”的差异化策略。特瑞普利单抗率先获批的适应症为黑色素瘤，鼻咽癌和尿路上皮癌，这三个适应症在国内病患群体相对较小，且末线治疗缺少标准疗法，属于巨大的未被满足的临床需求。同时，君实生物积极进行肺癌、肝癌、食管癌等病患群体较大的适应症一线治疗以及术后辅助/围手术期治疗的临床试验，带动大适应症的市场拓展。君实生物前瞻性布局的术后辅助/围手术期治疗，亦有助于推进肿瘤免疫治疗在肿瘤患者病程早期的应用。

（2）其他抗肿瘤产品研发管线上，君实生物积极探索联合用药，以期达到协同抗肿瘤的效果。首先为解决PD-1治疗后耐药问题，君实生物积极探索根据患者免疫微环境特点设计合理的联合治疗策略，如君实生物在研产品抗BTLA单抗、抗TIGIT单抗、抗CD112R单抗等联合特瑞普利单抗治疗。其次，为解决肿瘤免疫治疗中冷肿瘤的问题，君实生物针对免疫微环境微循环血管正常化开发了多个项目，如靶向微环境微血管高表达的抗CD93单抗、抗CD39单抗等产品。第三，为解决肿瘤免疫治疗源头问题，即很多病人缺乏或存在较少的肿瘤特异性T细胞，无法对免疫治疗产生应答，君实生物管线中的长效IL-21等产品可从源头激活T细胞，IL-21与特瑞普利单抗具有良好的协同效应，可增加肿瘤微环境中淋巴细胞浸润。

2、通过资本市场融资、授权许可等多种形式维持研发资金充裕

持续的研发投入是创新药企业保持技术和竞争优势的关键因素之一。君实生物在积极推进已上市产品商业化的同时，还采取了资本市场融资、授权许可等多种形式，为研发创新持续稳定推进提供了充足的资金支持：

（1）在市场融资方面，继2018年12月于联交所上市，及2020年7月于科创板上市进行两轮融资后，君实生物把握市场机遇，充分利用两地上市的条件，以更为灵活的形式继续进行融资。2021年6月，君实生物成功按配售价每股H股70.18港元向至少六名承配人配发及发行合共36,549,200股新H股，配售事项所得款项产生现金净流入约为人民币21.05亿元；2022年3月7日，君实生物启动A股再融资，拟向特定对象发行股票不超过7,000万股，募集资金总额不超过39.69亿元，该项目目前已通过上海证券交易所审核，正在顺利推进过程中。

（2）另一方面，君实生物将管线中的优质产品对外授权，取得的技术许可收入及特许权收入为公司回流了大量现金。2021年2月，君实生物授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目在美国和加拿大的独占许可，以及两个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权，可获得合计最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款。目前，君实生物已收到特瑞普利单抗项目的1.5亿美元首付款及可选项目之一JS006项目的3,500万美元执行费。另外，君实生物与中科院微生物研究所共同开发的新冠中和抗体埃特司韦单抗，于2020年5月授予礼来制药在大中华地区外开展研发及商业化的独占许可。根据协议，礼来制药需向君实生物支付1,000万美元首付款，并在实现规定的里程碑事件后支付最高2.45亿美元的里程碑款，外加该产品销售净额两位数百分比的销售分成。随着合作的快速推进，双方协议约定的全部里程碑事件均已达成，并确认了相关收入。2021年，君实生物的技术许可及特许权收入高达33.4亿元，为公司提供了充足的现金流。

3、以渐进式 “出海” 为参与国际竞争铺路

我国在《“十四五”医药工业发展规划》中提出“推进创新药国际化，推动助力企业出海竞争，培育一批世界知名品牌；形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药企业”的目标。

当前，以美国为主的欧美市场空间广阔，全球市场亦存在巨大的未被满足的临床需求。君实生物作为国产创新药企中的“先行者”，有能力也有必要寻求国外更广阔的市场，引领国产创新药“出海”。

君实生物从创立之初，就确立了“立足中国，布局全球”的战略规划，是最早在美国建立实验室的中国创新药企之一。2013年，公司在美国东西两岸建立了研发中心，一方面能够紧跟国际生物医药领域最前沿的技术趋势，同时开展新靶点和新药的源头创新工作，近年来也开始自主推进海外临床研究。依托中美两地的研发中心，君实生物建立起了全球一体化研发体系，实现国内外双轮驱动、中美双报。

目前，君实生物管线上披露的50多个创新药产品线，几乎50%以上都是全球同步开发。其中，埃特司韦单抗（JS016）是中国首个进入临床阶段并参与全球抗疫的新冠病毒中和抗体，截至2021年末已在全球超过15个国家和地区获得紧急使用授权。特瑞普利单抗（PD-1）在中国、美国、东南亚和欧洲等地开展覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，获得美国FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定，以及欧盟委员会授予1项孤儿药资格认定。其中，特瑞普利单抗用于鼻咽癌治疗的上市申请正在接受美国FDA的审评。如获批准，特瑞普利单抗将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物。

在出海模式方面，君实生物采用“渐进”式出海，在起步阶段更多依靠产品的对外许可授权，通过外部合作快速实现国际化，这在中小型创新药企中颇具代表性。2020年起，君实生物陆续与跨国药企礼来制药、美国本土药企Coherus等海外知名药企达成技术许可协议，授予其药品的海外开发及商业化权益。

通过技术许可授权的方式推进产品的国际化，企业可以借助海外具有临床开发经验及销售能力、行业实力的医药企业已经营多年的商业化渠道，快速开拓海外市场，提升公司及相关产品的影响力，减少公司自行在海外组建团队进行商业化所需要的资金与时间成本以及其所带来的不确定性风险。同时，企业享受相应的里程碑收益和销售分成能够进一步改善公司现金流，为公司的研发、生产及商业化等经营活动提供资金保障。总体而言，通过技术许可推动公司产品出海的模式能够在保障公司利益的前提下，降低公司及产品国际化的成本与风险，提升公司整体经营能力以及行业影响力。

四、取得成效

2021年，君实生物实现营业收入40.25亿元，同比大幅增长152.36%。其中，海外商业化表现颇为亮眼，境外收入高达33.41亿元，同比大增562.66%。受益于特瑞普利单抗、新冠中和抗体埃特司韦单抗（JS016）两款产品在商业化后的强势表现，以及技术许可收入的大幅增长和特许权收入的新增，君实生物“造血”能力开始逐步显现，营收实现爆发式增长。

2021年是君实生物实现海外商业化的“元年”。借助跨国药企丰富的全球开发和商业化网络，埃特司韦单抗在进入临床8个月后即陆续在全球超过15个国家和地区投入使用，2021年度欧美政府订单超过100万剂，为君实生物带来了可观的技术许可及特许权收入。

与此同时，随着君实生物管线上多个产品的出海，其海外临床团队不断扩大，首席医学官、医学科学、药政团队陆续到位。研发、药政、商务拓展、产业化等团队在出海过程中积累的大量国际化经验，将形成良性循环，继续为后续的创新产品的国际化工作提供助力。

五、未来思考：企业如何能够一直保持创新活力？

君实生物作为创新驱动型生物制药企业，自成立之初即将研发与创新视为核心竞争力。

持续的创新活力首先来自于公司的源头创新能力，核心在于有能力进行药物前期开发的新靶点发现和验证。这意味着更高的药物研究水平，更大的药物发现与成功可能性，以及更广泛的疾病领域覆盖范围。卓越的创新药研发能力，使得君实生物成为具备开发全球首创药物潜力的行业领先企业之一。

君实生物的核心团队成员均来自于知名机构、跨国企业或监管机构，具有深厚的研发与管理功底。“做中国自主研发的生物抗体产品”是君实生物创立者的初心，“打造世界一流、值得信赖的原创生物药普惠患者”是君实生物所有成员的使命。十年磨一剑，君实生物凭借务实拼搏向世界一流的目标迈出了一大步，而下一个十年，君实生物乃至中国生物制药必将创造新的历史，在全球层面共同推动人类健康发展。

专家观点 （中欧国际工商学院管理学兼职教授布安瑞 （Bouteiller, Eric））

中国新一代生物制药企业能够在动态的政策环境中把握发展方向并抓住国际发展机遇，君实生物便是其中的杰出代表之一。十年间，君实生物采用了区别于地区竞争者的差异化的发展战略，建立起强大的国际合作网络，从而成功在国际范围构建了创新能力。接下来，生物制药行业在竞争中将面临重组，相信君实生物已经做好了准备崛起成为全球生物制药市场的核心力量。