百年胰遇丨胰岛素的发展历史，你真的了解吗？

*仅供医学专业人士阅读参考

胰岛素大规模生产，让人类征服“绝症”！

百年前，在没有发现胰岛素之前，糖尿病患者血糖升高、出现并发症，没有任何治疗药物，相当于慢性死亡。 1921 年，胰岛素的发现成为医学史上的里程碑，为糖尿病患者带来了生存的希望[1]。但仅凭实验室的胰岛素生产量，难以满足全世界糖尿病患者的需求。

为了惠及更多糖尿病患者，班廷（F. G. Banting）等科学家将胰岛素的专利进行转让[2]，使礼来公司开始能够大规模生产胰岛素。礼来公司的科学家使用等电沉淀法大大提高了胰岛素的纯度和产量。当年，无数糖尿病患者接受了胰岛素治疗，从死神手中逃脱[3]。而在1923年7月，协和医院便将胰岛素首次用于治疗中国糖尿病患者[4]，这也是胰岛素与中国的不解之缘。2023年，是人类开始大规模临床应用胰岛素的第一百年。胰岛素从开始大规模生产，到如今这一百年里，经历多次更新迭代，拯救了无数糖尿病患者，为糖尿病患者带来高质量生存的希望。

胰岛素在临床上的应用已十分常见，是临床医生的老战友，是糖尿病治疗的有力武器。关于胰岛素的发展历史，你真的了解吗？看看接下来这些问题，你能够答对几个~

发现胰岛素

Q1

中国最早记载糖尿病是哪本书籍？

(点击下列选项答题)

A

《黄帝内经·素问》

B

《伤寒杂病论》

点击下方空白处

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解析：我国是世界上最早认识糖尿病的国家之一，早在《黄帝内经·素问》中就有论述“消渴症”这一疾病[5]。

而胰岛素的发现，与胰腺息息相关。最早，胰腺被古希腊解剖学家称为“pancreas（希腊语πάγκρεας）”[6]。

Q2

你知道pancreas是什么意思吗？

(点击下列选项答题)

A

与糖有关的器官

B

一块肉

C

甜的肉

D

消化的器官

点击下方空白处

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解析：你没看错，正确答案就是B！那时的科学家并不清楚胰腺的功能，只是随便命名记录[6]。

1889年，德国科学家奥斯卡·闵可夫斯基（Oscar Minkowski）为明确动物在全胰腺切除后是否能够存活，切除了狗的胰腺[7]。

Q3

发生了什么？

(点击下列选项答题)

A

B

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解析：实验过程中，他们发现，被切除胰腺的狗患上了严重的糖尿病，表现为糖尿、烦渴、多尿、虚弱和体重减轻[7]。科学家们通过研究证实，胰腺里有分泌胰液的腺泡细胞，和分泌能控制血糖的物质的胰岛细胞。胰岛素以内分泌的方式，渗透进毛细血管，顺着血流运至全身。

让出专利，胰岛素首次大规模生产

人们已经知道了胰腺与糖尿病息息相关，那你知道早期如何通过胰腺进行降糖治疗的吗？

1921年，加拿大科学家班廷和贝斯特 （C. H. Best） 结扎了几只狗的胰管，七至十周后，这些狗的胰腺萎缩，表现为腺泡组织退化，然而胰岛组织不受影响，可防止胰腺外分泌消化酶对提取物质的破坏。他们从这些狗已经萎缩的胰腺中提取物质，然后把提取物静脉注射入患有糖尿病的狗体内，观察到狗的血糖显著降低，并减少了尿液中糖的排出量。以与退化胰腺提取物相同的方式制备的肝脏或脾脏提取物被发现没有这两种作用[8]。因此，使用胰腺提取液治疗糖尿病受到关注。但狗的胰腺较小，产量非常有限。于是，科学家将目光转移到了牛和猪的胰腺上。牛胰腺易获得，且降糖效果显著。

Q4

胰岛素作为当时的“救命药”，猜猜它的专利费用是多少？

(点击下列选项答题)

A

B

C

D

点击下方空白处

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解析：正确答案为B。

早在 1922 年初，为救助更多的糖尿病患者，礼来制药就已联系过科学家，希望展开胰岛素的批量生产。当时研究胰岛素的主要科学家班廷认为，为人类发展带来获益的药物，不应是赚钱的工具。因此，班廷等人放弃了高额的专利费用。1923年，为保证胰岛素高质量、高产量发展，挽救更多患者的生命，班廷等科学家以1加元的价格把胰岛素专利卖给多伦多大学[2]。

同年，第一支商品化的动物胰岛素注射液——因苏林在临床上使用[9]。自此，胰岛素正式踏上大规模生产的道路，肩负起拯救糖尿病患者的使命。礼来也成为了世界上第一家大规模生产胰岛素的医药公司[2,6,9]，并成功推向市场，造福患者。

胰岛素被发现了，但新的问题不容小觑——因普通结晶的动物胰岛素与人胰岛素结构不同，极易激活人体免疫反应。并且动物胰岛素作用时间短，需要多次注射，其药物可及性也有限[9]。研发免疫反应更小、作用时间更长的胰岛素成为研究者的新目标。

1965年，基于牛胰岛素氨基酸测序，中国科学家成功使用人工合成结晶牛胰岛素。这是我国生物化学研究的一项里程碑事件，为我国的生物研究带来重要意义[10]。

20世纪80年代，基因重组技术的出现开启了胰岛素发展的第二个时代。利用生物工程技术获得高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体自身分泌的胰岛素完全相同[9]。1982年，精蛋白锌重组人胰岛素注射液作为第一支重组人胰岛素上市[5,9]。重组人胰岛素投入大规模生产，相比动物胰岛素不良反应小[11]，为糖尿病患者带来优选治疗方案。这支由基因工程制造的革命性的药物，用基因序列敲开了制药工程的新时代大门。

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参考文献

[1]THE NEW TREATMENT OF DIABETES BY INSULIN: A STATEMENT FROM THE MEDICAL RESEARCH COUNCIL[J]. The Lancet,1922,200(5177).

[2]Sims, Emily K et al. “100 years of insulin: celebrating the past, present and future of diabetes therapy.” Nature medicine vol. 27,7 (2021): 1154-1164.

[3]Hegele RA, Maltman GM. Insulin's centenary: the birth of an idea. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Dec;8(12):971-977.

[4]李乃适, “北京协和医院 1923 年第 1 例使用胰岛素治疗的糖尿病病历”. 中华糖尿病杂志, 2012 年 1 月第 4 卷第 1 期.

[5]罗万宇,王小平.《黄帝内经》消渴探析[J]. 山东中医药大学学报, 2018, 42(04): 292-295.

[6]Vecchio, Ignazio et al. “The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine.” Frontiers in endocrinology vol. 9 613. 23 Oct. 2018.

[7]Kyle, Robert A et al. “Oscar (Oskar) Minkowski: discovery of the pancreatic origin of diabetes.” Mayo Clinic proceedings vol. 90,2 (2015): e17-8.

[8] Banting F G,Best C H,Collip J B,Campbell W R,Fletcher A A. Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus.[J]. Canadian Medical Association journal,1922,12(3).

[9] 洪汀,朱大龙.胰岛素的研发进展.中国医学前沿杂志（电子版）,2016,8(4):6-10.

[10]Ⅴ.结晶胰岛素的全合成[J].科学通报,1966(06):266-271.

[11]Irving S. Johnson,赵邦悌.DNA 重组技术生产人胰岛素[J].遗传工程,1983(02):7-14.

[12]王建华.胰岛素的前世今生[J].江苏卫生保健,2016(17):14-15.

[13]http://www.gov.cn/xinwen/2022-01/12/content_5667839.htm.

[14]《关于公布全国药品集中采购（胰岛素专项）中选结果的通知》，上海阳光医药采购网.

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