艾拉莫德作为难治性狼疮性肾炎附加疗法的疗效和安全性：一项初步研究

*仅供医学专业人士阅读参考

期待未来有更多IGU在LN中的临床证据

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，可累及多个器官或系统[1]。40%~60%的SLE患者起病初即并发狼疮性肾炎（LN），LN具有较高的发病率和死亡率[2]。近年来，虽然免疫抑制剂和生物疗法的研发取得了实质性进展[3]，但是仍有很大一部分患者对一线免疫抑制药物没有反应，或在初次缓解后迅速复发。

为了治疗难治性LN，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议从环磷酰胺（CYC）改用吗替麦考酚酯（MMF），反之亦然。除此之外，联合治疗是难治性LN观察性研究中的常用策略[4-6]，如多靶点疗法（MMF联合CNI）。艾拉莫德（IGU）是一种新型免疫调节药物，已在中国和日本获批用于治疗类风湿关节炎。既往已有动物模型研究显示，IGU对狼疮小鼠免疫性肾炎具有改善作用[7]。近期，一项由上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德教授团队开展的观察性研究结果，在Frontiers in Immunology期刊发表。本研究应用了附加（“add on”）设计，希望可以有效阐明IGU作为难治性LN联合治疗的一个组成部分的有效性和安全性。以下将对该研究的设计概况、结果及意义进行解读。

研究设计

本研究筛选了仁济医院自2019年以来的医疗记录。所有参与者都应患有复发性或难治性LN并至少使用过一种免疫抑制剂（IS），并且基线尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>1.0。患者入组后，除了之前使用过的反应不足（失败或发作）的一种IS之外，还开具口服IGU，剂量为25mg，每天两次。同时，患者继续服用其他药物，如类固醇、抗疟药或血管紧张素转换酶/受体抑制剂（ACEI/ARB），无需调整剂量。

主要结局为6个月时的肾脏完全缓解率（CRR），即UPCR≤0.5且估计的肾小球滤过率（eGFR）≥60mL/min/1.73m2或未确认的eGFR从基线下降>20%。UPCR下降超过50%被评估为每次就诊时的部分缓解（PR），并作为关键的补充治疗目标，尤其是对于难治性LN。6个月后，将持续评估肾脏反应。评估的其他结局包括肾脏复发、肾外复发和安全性。

研究结果

1

患者特征：

从2019年到2022年，有26名参与者符合条件并入组。24/26的参与者是女性。LN 的中位病程为5年（范围：0.8-19年）。80.8%（21/26）的肾炎已通过活检确诊。主要临床特征见表1。基线UPCR的中位数为2.808（范围：1.13-17.76）；入组时，中位eGFR为97ml/minute/1.73m2（范围：52-132）。联合IGU的IS包括MMF、Tac和CsA。80.7%的（21/26）患者的类固醇每天小于0.5mg/kg；基线中位抗dsDNA抗体水平为37.47 IU/mL（范围：6.4-100）；基线血清C3中位数为0.73g/L（范围：0.36-1.20）。

2

疗效：

第6个月的CRR为42.3%（11/26）。中位随访时间为52周（范围：23-116周），患者在末次就诊时CRR为50%（13/26），76.9%（20/26）的患者UPCR下降超过50%。从基线到第12个月的肾脏结局转变如图1A、B所示。5名患者（患者 2、4、6、14和21）在长达12个月时未达到反应，但UPCR距基线降低>50%，所以他们仍在接受IGU治疗。3名患者出现肾脏复发并退出随访（图1C）。在IGU治疗期间没有记录到类固醇用量的增加（图1D）。

3

安全性：

记录了2个轻度到中度的不良事件。一种是白细胞减少症，另一种是谷丙转氨酶升高。2次事件都是短暂的，在对症治疗后恢复。在5名接受IGU和CNI联合治疗的患者中，4名基线CKD1期的患者eGFR稳定，1名基线CKD2期的患者（患者23）经历了短暂的eGFR恶化并在第12个月自行恢复。另一名接受MMF+IGU治疗的患者（患者8）的eGFR缓慢恶化，但蛋白尿完全缓解。鉴于其抗dsDNA抗体从6.4IU/L增加到46.4IU/L，研究将这名患者归类为肾脏复发。

表1：研究人群的基线特征和结果

*退出改良的IS方案或类固醇升级。AZA，硫唑嘌呤；CKD，慢性肾病；CRR，完全肾反应；CsA，环孢素A；CTX，环磷酰胺；IS，免疫抑制剂；LEF，来氟米特；LN，狼疮性肾炎；MMF，吗替麦考酚酯；NR，无响应；PR，部分缓解；R，复发；RTX，利妥昔单抗；TAC，他克莫司；UPCR，尿蛋白/肌酐比值。前处理栏中的箭头表示处理切换。

图1：患者的转变和肾脏结局。（A, B）分别由CRR和CRR+PR定义的肾脏结果的转换图。（C）每位患者的UPCR。（D）每个患者的eGFR。CRR，完全缓解；PR，部分缓解；eGFR，估计的肾小球滤过率；NR，无响应；UPCR，尿蛋白/肌酐比值。

研究结论及意义解读

本研究6个月的完全缓解率为46.2%（12/26），而鲍春德教授团队之前已经探讨了IGU单药治疗难治性LN在第24周[8]的缓解率为92.3%（12/13）。因为本研究缓解标准从传统的CRR/PR变为CRR，并且符合条件的患者中CKD的比例更高 （42.3% vs 8.3%）。

本研究有23名符合12个月分析条件的患者，其中47.8%（11/23）达到CRR，65.2%（15/23）达到CRR+PR。在最近一项针对难治性LN的随机对照试验中，三种药物（环磷酰胺、利妥昔单抗和贝利木单抗）的组合在第48周时达到了38%的CRR和52%的CRR+PR[9]。在另一个难治性LN的小型观察队列中，12名LN患者中有67%在联合使用利妥昔单抗和贝利木单抗[10]的情况下达到CRR。尽管肾脏缓解的定义不同，但本研究的缓解率与其他药物在难治性LN的研究中相当，包括CNI[11,12]、利妥昔单抗[13,14]和干细胞移植。

本研究涉及用于LN治疗的常见IS[15]，包括MMF、CNI和AZA。这些组合之间没有明显的差异，这意味着IGU是一种多功能的组成部分。

本研究仍存在几项局限。1）目前研究的主要局限性是样本量小；2）这项研究不包含对照臂；3）仍需要肾活检进行更多的鉴别诊断；4）研究仅招募了来自东亚的患者，结果不能类推到高加索人或非裔美国人。5）中位随访时间为52周，可能会错过长期结果。

为了克服这些局限性，鲍主任团队正在进行一项随机对照临床试验，以比较IGU在活动性LN诱导治疗中的疗效，并进行更长时间的随访（NCT02936375），我们期待未来有更多IGU在LN中的临床证据。

参考文献：

[1]Feng X, Pan W, Liu L, et al. Prognosis for Hospitalized Patients with Systemic Lupus Erythematosus in China: 5-Year Update of the Jiangsu Cohort[J]. PLoS One. 2016, 11(12): e0168619.

[2]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(44):3441-3455.

[3]Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer M, Bajema I , Boletis JN,et al. 2019 Update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis (2019) 78(6):736–45.

[4]Gunnarsson I, Sundelin B, Jonsdottir T, Jacobson SH, Henriksson EW, van Vollenhoven RF. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheumatol (2007) 56(4):1263–72.

[5]Lateef A, Lahiri M, Teng GG, Vasoo S. Use of rituximab in the treatment of refractory systemic lupus erythematosus: Singapore experience. Lupus (2010) 19(6):765–70.

[6]Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, Smith KG, Jayne DW. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant (2010) 25(11):3586–92.

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[8]Kang Y, Yan Q, Fu Q, Wang R, Dai M, Du F, et al. Iguratimod as an alternative induction therapy for refractory lupus nephritis: a preliminary investigational study. Arthritis Res Ther (2020) 22(1):65.

[9]Atisha-Fregoso Y, Malkiel S, Harris KM, Byron M, Ding L, Kanaparthi S, et al. Phase II randomized trial of rituximab plus cyclophosphamide followed by belimumab for the treatment of lupus nephritis. Arthritis Rheumatol (2021) 73(1):121–31.

[10]Kraaij T, Arends EJ, van Dam LS, Kamerling SWA, van Daele PLA, Bredewold OW, et al. Long-term effects of combined b-cell immunomodulation with rituximab and belimumab in severe, refractory systemic lupus erythematosus: 2-year results. Nephrol Dial Transplant (2021) 36(8):1474–83

[11]Choi CB, Won S, Bae SC. Outcomes of multitarget therapy using mycophenolate mofetil and tacrolimus for refractory or relapsing lupus nephritis. Lupus (2018) 27 (6):1007–11.

[12]Gunnarsson I, Sundelin B, Jonsdottir T, Jacobson SH, Henriksson EW, van Vollenhoven RF. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheumatol (2007) 56(4):1263–72.

[13]Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, Smith KG, Jayne DW. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant (2010) 25(11):3586–92.

[14]Tanaka K, Kawasaki H, Kurata K, Aikawa Y, Tsukamoto Y, Inaba T. T-614, a novel antirheumatic drug, inhibits both the activity and induction of cyclooxygenase-2 (COX-2) in cultured fibroblasts. Jpn J Pharmacol (1995) 67(4):305–14

[15]Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, Anders HJ, Aringer M, Bajema I, et al.2019 Update of the joint European league against rheumatism and European renal association-European dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis (2020) 79:713–23. d.

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