Nature关注干细胞治疗疾病！上百种不治之症的治疗新大门已打开

撰文：南方医科大学 Mie

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近年来，基于干细胞的疗法已成为再生医学的关键参与者，为患有不治之症的患者打开了一扇新的大门。干细胞疗法是一种新颖的治疗方法，它利用干细胞的独特特性，包括自我更新和分化潜能，通过向患者输送外源性细胞，使人体受损细胞和组织再生，或用新的、健康的和功能齐全的细胞替换这些细胞，达到治疗目的。间充质干细胞是当前最为火热的临床研究热点，

近日，Nature杂志上发表了一篇综述[1]，总结了最近使用间充质干细胞（MSC）治疗人类疾病的最新临床应用研究，包括神经系统疾病、肺功能障碍、代谢/内分泌相关疾病、生殖障碍、皮肤烧伤和心血管疾病，有助于促进再生医学的转化研究进入临床应用阶段。

在本综述中，作者描述了不同类型的基于干细胞的疗法，并概述了它们的定义、历史和杰出的临床应用。

[1]可用于干细胞疗法的不同细胞来源示意图

脑部疾病和脊髓损伤的治疗：间充质干细胞已成为关键参与者

间充质干细胞被广泛用于几乎所有神经元疾病的临床试验中，其中使用骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSCs）治疗神经元疾病的结果已在各种临床试验类型中广泛报道。

在一项为期2年的随访临床试验中，16例脑卒中患者接受了BM-MSC输注，结果显示治疗安全，并改善了运动障碍量表评分等临床结局。

一项针对12例缺血性卒中患者的研究表明，使用自体血清在体外扩增的自体BM-MSC改善了患者改良的Rankin量表（mRS），且在细胞输注后20周，平均病变体积减少了1%。

在两项使用间充质干细胞治疗SCI的系统评价中，间充质干细胞被报告为安全且耐受性良好，与对照组相比，干细胞给药组在美国脊髓损伤协会（ASIA）损伤量表（AIS）分级、AIS分级A级、ASIA感觉评分和膀胱功能的综合方面有显著改善。

在痉挛性脑瘫疾病中，一项研究比较了BM-MSC和BM单核细胞（BMMNC）移植对105例患者的潜在疗效，随访12个月，结果显示，BM-MSC移植组的GMFM（粗大运动功能测量）和FMFM（精细运动功能测量）评分均高于BMNNC移植组。

以上只是一些已发表的临床实验举例，许多大规模，多中心，随机和安慰剂对照试验正在不断开展中。

[1]使用MSCs治疗脑相关损伤和神经系统疾病的临床试验

呼吸系统疾病和肺纤维化：临床数据支持脐带是间充质干细胞的良好来源

在过去十年中，由于空气污染，吸烟行为，人口老龄化以及最近的呼吸道病毒感染（例如COVID-19），呼吸道疾病的发病率显着增加。传统治疗侧重于使用表面活性剂、人工呼吸支持、机械通气和抗生素/抗炎药缓解症状和预防疾病进展，对受损气道、肺泡液清除和炎症反应引起的其他问题的影响有限。间充质干细胞以其免疫调节能力而闻名，显示出减轻损伤和帮助损伤后肺恢复的潜力。

据 ClinicalTrials.gov，从2017年至今已有159项研究测试了间充质干细胞在治疗肺部疾病的应用，这表明使用间充质干细胞作为治疗呼吸系统疾病的替代方法的趋势。

COVID-19成为全球主要的肺部健康问题，脐带已成为治疗COVID-19的最常见的MSC来源，共有1047名患者参加了这些试验，大多数研究结果证明其可以减少炎症反应，改善肺功能，减少重症监护病房（ICU）停留时间，增强肺组织再生和减少肺纤维化进展方面的安全性和有效性。

[1]UC-MSCs是治疗肺部疾病的良好候选者

当前已经提出了13项临床试验使用UC-MSCs治疗支气管肺发育不良，这些试验中的大多数使用UC-MSCs进行I期和II期，重点是评估基于干细胞的治疗的安全性和有效性，当前已发表的数据表明UC-MSCs有助于改善支气管肺发育不良症状，且不良反应较少，除此之外，给予低体重早产儿UC-MSCs可有效降低其患支气管肺发育不良风险。

根据世界卫生组织的记录，全球有超过65万COPD患者。间充质干细胞治疗COPD的目标是促进肺实质细胞和肺泡结构的再生和肺功能的恢复。迄今为止，已经有五项临床试验使用BM-MSCs作为治疗COPD的主要干细胞，但其治疗效果还需开展更大型的临床试验方可明确。

内分泌失调、不孕症/生殖功能恢复和皮肤烧伤：MSC被寄予厚望

内分泌失调：内分泌系统失调在糖尿病、甲状腺疾病、生长障碍、性功能障碍、生殖功能障碍和其他代谢紊乱的发展中起着至关重要的作用。对于一些当前无法根治的内分泌失调疾病，可以考虑采用干细胞疗法。当前已有多项使用间充质干细胞治疗糖尿病的临床试验，已发表出来的结果表明间充质干细胞治疗可能降低空腹血糖和HbA1C水平和升高的C肽水平，有助于胰岛的修复等。

不孕症/生殖功能恢复：现代社会越来越多地面临不孕不育问题，许多疾病与不孕症有关，包括POF、非阻塞性无精子症、子宫内膜功能障碍和Asherman综合征。一些个例研究证实了间充质干细胞治疗POF的疗效，让患者看到了希望。

伤口愈合与皮肤烧伤：烧伤是全球第四大常见损伤，据统计，每年约有18万名患者死于烧伤。烧伤后的恢复取决于烧伤的严重程度和治疗的有效性。迄今为止，完全逆转严重烧伤的毁灭性损害在医学上仍然无法实现，干细胞疗法为烧伤患者提供了另一种选择。一项在60名患者中进行的研究表明，用自体BM-MSC或UC-MSCs治疗，其全身表面积的10-25%被烧伤，结果显示，两种MSC类型都提高了愈合率并缩短了住院时间。类似临床试验还有很多，其结果均证实了干细胞对烧伤的显著疗效。

[1]MSCs及其组织起源的性质支持它们在治疗应用中的使用

间充质干细胞治疗的机制

近年来，关于间充质干细胞治疗的潜在机制也不断被探讨。在某些损伤或缺血事件（例如脑损伤、中风或脑瘫）期间，物理血脑屏障（BBB）保护的完整性和效率受到损害，这使得MSC通过内皮间隙的瞬时形成通过细胞旁运输穿过BBB。最近研究报告称，间充质干细胞能够通过细胞旁或跨细胞运输通过内皮细胞片迁移，然后迁移到大脑的受伤或炎症部位，起到修复作用。

神经退行性疾病中的治疗研究发现，间充质干细胞参与轴突和功能性髓鞘再生过程，因此其在这一领域的应用研究而显着增加。在免疫调节功能方面，将人间充质干细胞施用于经受SCI或脑缺血的免疫功能正常的小鼠体内，结果表明表现出对神经损伤的短期神经元保护功能。

间充质干细胞还具有免疫细胞炎症调节的能力：（1）促进巨噬细胞向M2型极化，（2）抑制T淋巴细胞活性，（3）刺激调节性T细胞（Tregs）的增殖和分化，以及（4）抑制自然杀伤（NK）细胞的活化。

图片来源[1]

间充质干细胞疗法面临的挑战

最新发表的神经元疾病、内分泌和生殖疾病、皮肤再生、肺发育不良和心血管疾病临床试验的最新数据，为使用不同来源的间充质干细胞治疗人类疾病提供了不同的方面和视角。

在过去的几十年中，基于间充质干细胞的研究和治疗由于其优势而取得了巨大的进步。然而，在临床应用方面仍然需要解决一些重要的挑战，以进一步提高基于间充质干细胞的治疗的安全性和有效性。其中挑战之一包括间充质干细胞在给药后的命运，能否长期存活；另一个相关的挑战则是输注细胞的归巢能力，归巢能力决定患者所获得的长期益处。未来，随着这些挑战的克服，相信间充质干细胞会给疾病的治疗带来更多的福音！

参考文献：

[1] Hoang DM, Pham PT, Bach TQ, et al. Stem cell-based therapy for human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):272. Published 2022 Aug 6. doi:10.1038/s41392-022-01134-4

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