omega-3脂肪酸在CVD预防和治疗中的作用，中国专家共识给出核心要点

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要靶点。然而，即使LDL-C达到目标水平，一些患者仍存在残余心血管风险。新的证据表明，甘油三酯（TG）或富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）胆固醇（TRL-C）是残余心血管风险的重要原因之一。Omega-3脂肪酸可有效降低TG，但在大型随机临床试验中，其降低ASCVD风险的效果并不一致。另外，omega-3脂肪酸在心力衰竭、心律失常、心肌病、高血压和猝死等心血管疾病（CVD）中的应用仍然存在疑惑。为此，国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院李建军教授等多位心血管领域专家共同制订并发布了《omega-3脂肪酸在预防和治疗心血管疾病中的作用：国家心血管代谢医学专业委员会共识声明》，全面、科学地介绍了omega-3脂肪酸，以期为omega-3脂肪酸在中国人群的应用提供参考。

TG和TRL-C升高以及ASCVD残余风险增加的机制和证据

表1 TG和TRL-C升高与ASCVD残余风险增加相关的机制和证据

专家意见1：TG和TRL-C水平升高与CVD和主要事件风险呈独立正相关关系（因果关联），可能是ASCVD残余风险的原因之一。

omega-3脂肪酸概述

Omega-3脂肪酸是人体必需的多不饱和脂肪酸，主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。Omega-3脂肪酸制剂目前根据其成分、纯度和剂量差异，分为非处方鱼油产品和处方omega-3脂肪酸产品。非处方鱼油产品被归类为膳食补充剂，不能替代处方omega-3脂肪酸产品。

目前市面上的三种处方omega-3脂肪酸包括：①omega-3脂肪酸乙酯，主要成分为EPA和DHA；②二十碳五烯酸乙酯（IPE），主要成份为EPA的乙酯；③omega-3羧酸，一种长链omega-3脂肪酸的混合物，以游离脂肪酸形式存在，主要成分为EPA、DHA和二十二碳五烯酸。

omega-3脂肪酸用于防治CVD的相关证据

1.ASCVD

早期研究表明，omega-3脂肪酸可带来心血管获益。但随后多项随机对照研究均得到阴性结果，引发了人们的思考，omega-3脂肪酸是否有益于防治CVD。

虽然原因不明，但有学者推测，近十年鱼类摄入和优化心血管治疗（如他汀类药物、降压或抗血小板药物、血运重建）的比例远高于早期，良好的治疗可能会削弱omega-3脂肪酸的心血管获益。

值得注意的是，REDUCE-IT研究再次证实，omega-3脂肪酸可以降低高危人群发生重大心血管事件的风险，并引起了对不同研究结果的广泛且深入的讨论，包括omega-3脂肪酸的不同成分以及不同安慰剂的影响。

表2 Omega-3脂肪酸用于防治ASCVD的研究

专家意见2：omega-3脂肪酸中EPA的纯度、含量以及患者血液中EPA水平等因素，可能是导致不同随机对照研究中omega-3脂肪酸心血管风险获益差异的主要原因。对照组中不同安慰剂（玉米油或矿物油）的影响需要进一步研究。

2.心力衰竭

研究表明，omega-3脂肪酸可能有助于预防和治疗心衰。

大型随机对照研究GISSI-HF研究表明，omega-3脂肪酸在3.9年内将全因死亡率显著降低了9%，全因死亡率或心血管住院率降低了8%。基于GISSI-HF研究，2017年美国心脏协会（AHA）关于omega-3脂肪酸预防临床CVD的科学声明建议，omega-3脂肪酸用于心衰患者的二级预防是合理的（Ⅱa，B）。

2019年MESA队列研究发现，血浆EPA丰度（EPA的百分比）与心衰的发生之间存在负相关关系。近期发表的VITAL-HF研究事后分析显示，omega-3脂肪酸可显著降低糖尿病患者首次和复发性心衰住院的风险。最近对包括81364名患者的12项随机对照研究进行的荟萃分析显示，omega-3脂肪酸并未显著降低首次心衰住院和心血管死亡的风险，但显著降低了复发性心衰住院的风险。

2022年AHA/美国心脏病学会（ACC）/美国心力衰竭学会（HFSA）心衰管理指南推荐，心衰患者（NYHA II~IV）使用omega-3脂肪酸以降低心血管住院和死亡风险（Ⅱb、B）。这是首次omega-3脂肪酸从心衰治疗的角度获得指南推荐。

3.心律失常

与室性心律失常相关的发病率或死亡率方面，omega-3脂肪酸的研究结果存在相互矛盾。

4.心肌病

omega-3脂肪酸在心肌病患者，尤其是成人患者中的证据不足，且尚未进行大型随机对照研究。现有证据表明，omega-3脂肪酸可以改善扩张型心肌病儿童的心脏功能，例如左心室射血分数和左心室舒张末期直径。omega-3脂肪酸还可以改善室性早搏儿童的心脏功能，从而预防可逆性心肌病。此外，omega-3脂肪酸可逆转成人心动过速介导的房性心肌病，并对成年恰加斯病患者的炎症指标和脂质水平有益。

5.高血压

既往研究显示，与植物油相比，高剂量膳食鱼油（含omega-3脂肪酸15g）可有效降低轻度高血压患者的血压。随后几项长期队列研究和短期随机对照研究证实，omega-3脂肪酸摄入量增加与高血压患者的血压降低有关，但在血压正常人群中证据不足。

一项针对71项随机对照研究的荟萃分析（4973名），评估了omega-3脂肪酸剂量与降压效果之间的关系，结果显示，omega-3脂肪酸降低血压的最佳剂量范围为2-3 g/d，在高血压、高脂血症和老年患者中存在更强且近似线性的剂量-反应关系。

6.心源性猝死

早期的证据表明，omega-3脂肪酸与心脏性猝死的风险降低45%-81%有关。然而，对包括68680名患者的20项研究的荟萃分析显示，omega-3脂肪酸并不能降低心源性猝死或猝死风险。进一步分析发现，omega-3脂肪酸对心源性猝死的益处可能与背景治疗、循环/组织omega-3脂肪酸水平以及其他因素有关。

专家意见3：目前的证据仅支持高纯度和高剂量的EPA疗法可能为ASCVD患者带来心血管获益，新进指南推荐心衰（NYHA II~IV）患者使用omega-3脂肪酸以降低心血管住院和死亡风险（Ⅱb，B）。但omega-3脂肪酸在治疗其他CVD中的作用需要进一步研究，如心律失常、心肌病、高血压、心源性猝死等。

omega-3脂肪酸的心血管保护机制

尽管omega-3脂肪酸对心血管的益处在临床应用中存在争议，但对omega-3脂肪酸对心血管保护机制的研究仍在严格进行中。

专家意见4：现有研究表明，omega-3脂肪酸中的EPA和DHA均具有改善血脂谱的作用，其非降脂作用的心血管保护机制以及EPA与DHA的差异值得进一步探讨。

omega-3脂肪酸在CVD预防中的应用建议

根据现有证据，高纯度和高剂量的EPA可显著降低心血管事件的发生风险。然而，目前尚不清楚EPA和DHA的复合制剂是否可以带来心血管获益。在国外指南和共识中，EPA+DHA复合制剂仅用于降低严重高甘油三酯血症，而不适用于心血管风险降低。

专家意见5：对于ASCVD高危/极高危患者，如果TG仍大于1.5 mmol/L（135 mg/d），建议在严格生活方式干预和他汀类药物治疗的同时，辅助使用大剂量IPE（4 g/d），以进一步降低心血管风险。

基于有限的证据，omega-3脂肪酸可轻度降低心衰患者的住院风险和全因死亡率，但对心律失常患者的获益不一致，可能对心肌病患者有益，对高血压患者具有轻度降血压作用。omega-3脂肪酸在心律失常、心肌病、高血压、心源性猝死等方面的证据并不充分，仅显示出轻度获益，不足以支持相关指南的推荐。因此，omega-3脂肪酸在这些疾病中的作用需要进一步观察。

表3 国内外主要指南或共识中Omega-3脂肪酸用于治疗CVD的推荐

注：ADA，美国糖尿病协会；ASA，美国脑卒中协会；ESC，欧洲心脏病学会；ACC，美国心脏病学会；HFSA，美国心衰学会。

omega-3脂肪酸在高甘油三酯血症中的应用建议

omega-3脂肪酸可显著降低血液中的TG水平，从而影响TRL-C的血液含量。FDA分别于2004年和2012年，批准EPA+DHA制剂和IPE，用于成人严重高甘油三酯血症（TG≥5.6 mmol/L[500 mg/dL]）患者降低TG水平的适应证。

同时，omega-3脂肪酸也获得国内外指南和/或共识推荐，在排除其他原因并接受他汀类药物和其他药物治疗后，TG≥5.6 mmol/L（500 mg/dL）甚至11.3 mmol/L（1000 mg/dL）的严重患者，应加用omega-3脂肪酸（IPE或EPA+DHA制剂）以降低TG水平。

由于严重高甘油三酯血症是急性胰腺炎的病因之一，部分指南还推荐在严重高甘油三酯血症患者中使用omega-3脂肪酸以预防急性胰腺炎，但其对胰腺炎急性期的影响尚不清楚。

值得注意的是，2019年AHA科学建议指出，含有DHA的omega-3脂肪酸制剂会升高LDL-C水平。高甘油三酯血症患者发生ASCVD的风险升高，使用omega-3脂肪酸应以改善心血管风险为目标，并按照ASCVD防治的建议合理使用。

专家意见6：omega-3脂肪酸不论EPA和（或）DHA，均具有剂量依赖性降低TG和TRL-C的作用。

omega-3脂肪酸治疗的不良反应

Omega-3脂肪酸通常安全性和耐受性良好，且在临床研究中显示出相对较少和轻微的不良反应，因不良反应而停止治疗的患者不到5%。最常见的不良反应是轻度胃肠道不良反应（鱼腥味、嗳气、腹泻和恶心），但如果随餐服用可减少，并且可改善omega-3脂肪酸的吸收。当与抗凝剂或抗血小板药物一起使用时，应定期监测出血风险。

omega-3脂肪酸临床应用的未来展望

关于omega-3脂肪酸对心血管事件的影响，仅发现EPA可带来心血管获益，包括降低TG水平及其可能的多效性作用。该获益不仅与EPA的剂量有关，还与患者的血清EPA水平有关。需进一步研究DHA和EPA对心血管系统和心血管事件的影响，以确定omega-3脂肪酸的最佳获益人群、最佳成分和剂量。

同时，由于既往研究设计（包括omega-3脂肪酸的组成、来源和剂量，安慰剂特征和研究人群）和最终结果的高度临床异质性，处理这些异质性仍然存在分歧，部分研究存在低效能的情况。在REDUCE-IT研究中，关于矿物油作为对照组可能对血液生物标志物产生的负面影响，期待未来研究设计应尽可能达到标准统一。

虽然omega-3脂肪酸通常耐受性良好，胃肠道副作用的发生率可能因产品而异，但仍需长期监测研究以获得安全性信息。

最后，需要进一步阐明IPE在LDL-C水平严格控制或更低人群中的获益情况，以及omega-3脂肪酸在其他CVD中的价值，包括心衰、心肌病和房颤。

信源：Li JJ, Dou KF, Zhou ZG, et al. Role of omega-3 fatty acids in the prevention and treatment of cardiovascular Diseases: A consensus statement from the Experts' Committee Of National Society Of Cardiometabolic Medicine. Front Pharmacol. 2022 Dec 12;13:1069992. doi: 10.3389/fphar.2022.1069992.