李向东课题组发现circRNA编码肽促进mTOR降解抑制肝细胞癌

撰文：郭佩兰/宋润杰

中国的原发性肝癌发病率居第4位、死亡率高居第2位。而肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75-85%，治疗肝癌的临床一线药物索拉非尼等，虽然可一定程度提高晚期HCC患者的生存率，然而缺乏灵敏的诊断标记物和肝癌耐药是临床诊疗中亟待解决的问题。近几年，虽然环状RNA（circRNA）被大量发现，但仅有极小部分环状RNA具有癌症诊断标志物及治疗靶点的潜力。circRNA是高稳定性的一类非编码RNA，在多种疾病尤其是癌症的进展中发挥着重要作用。探究其在HCC中的机制能为HCC患者的诊治提供新思路。

近日，中国农业大学生物学院李向东教授课题组在Molecular Cancer发表了题为A novel polypeptide encoded by the circular RNA ZKSCAN1 suppresses HCC via degradation of mTOR 的文章。在此文中，通过系统分析了HCC的circRNA测序数据库和一系列各种实验的筛选，最终发现circZKSCAN1编码一个新多肽-circZKSaa。这个circZKSCAN1编码肽通过与FBXW7互作介导mTOR的泛素化抑制HCC细胞的增殖；且该编码肽增加肝癌一线药物索拉非尼的敏感性；受试者工作曲线（ROC）分析表明，该circZKSaa诊断特异性为100%，敏感性为 86%。具有作为HCC治疗靶点和临床生物标志物的潜力。

1 circZKSCAN1在HCC组织中下调，对索拉非尼治疗敏感

circZKSCAN1 在肝细胞癌病人中表达下调

研究者分析了HCC的circRNA谱数据，获得5种差异表达circRNA。使用30对临床组织（HCC vs.正常）及多种HCC细胞系中检测了这5种circRNA的表达。发现了circZKSCAN1在HCC进展和治疗中起重要作用。

2 circZKSCAN1编码一个206 氨基酸（aa）的多肽

circZKSCAN1 编码一个 206aa的新多肽

通过RIP实验观察到在AGO2沉淀中circZKSCAN1无富集，推测circZKSCAN1在HCC中无“miRNA海绵”的作用。进一步研究发现circZKSCAN1在HCC细胞中编码一个206aa的新多肽。
3 circZKSaa对HCC有临床诊断价值

环状RNA编码肽-circZKSaa 具有临床诊断价值

通过对比来自12对组织（HCC肿瘤vs.配对的正常组织）中circZKSaa的表达，发现circZKSaa在肿瘤中显著降低。对29 对HCC患者组织的circZKSaa受试者工作曲线（ROC）分析表明，ROC线下面积AUC显示其诊断特异性为100%。

4 circZKSCaa抑制HCC细胞系的生长

环状RNA编码肽-circZKSCaa 抑制HCC细胞生长

研究者构建了一系列稳定的细胞系，实验证明了环状RNA编码肽circZKSaa可抑制HCC细胞生长。

5 circZKSaa促进肿瘤细胞凋亡

环状RNA编码肽-circZKSCaa通过促进细胞凋亡抑制裸鼠中HCC生长

动物实验表明，circZKSaa抑制HCC细胞的增殖并促进细胞凋亡，提示环状RNA编码肽-circZKSCaa具有HCC治疗靶点的潜能。

6 circZKSaa通过抑制mTOR磷酸化防止AKT激活

环状RNA编码肽circZKSCaa通过抑制AKT和mTOR下游信号抑制HCC

研究者检查了HCC肿瘤发生的关键参数，进一步发现circZKSaa过表达使S6K1和MDM2的磷酸化失活，证实了circZKSaa分别抑制AKT和mTOR的下游途径抑制HCC肿瘤。

7 circZKSCaa通过与FBXW7相互作用降解mTOR

编码肽circZKSCaa 通过促进 mTOR的泛素化抑制AKT通路抑制HCC

进一步研究表明，circZKSaa与Fbw7结合后，共同与mTOR的631和635区域相作，促进mTOR泛素化降解。

作者总结：研究表明，circZKSCAN1编码一种新的多肽-circZKSaa，该多肽通过与FBXW7结合，介导mTOR的泛素化降解，进而抑制HCC细胞的增殖；此外该多肽还增加了HCC对一线治疗药物索拉非尼的敏感性。因此，circZKSaa是一种潜在的临床生物标志物和HCC的治疗靶点。

circZKSCAN1编码一种新多肽-circZKSaa抑制HCC的作用机理

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https://doi.org/10.1186/s12943-023-01719-9

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