氧化磷酸化维持组织巨噬细胞稳态​

撰文 | 我的闺蜜老红帽

巨噬细胞通常来源于胚胎前体细胞或者是单核细胞，机体全身主要器官均有分布。这些组织巨噬细胞（Those macrophages in tissues，简称TMFs）不仅是固有免疫响应的主要组成，也在复杂的环境之下，参与维持局部和全身稳态。例如，肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages）可以清除过剩的表面活性剂，有利于肺部气体交换；脾脏红髓巨噬细胞（red pulp macrophages）和肝脏Kupffer细胞参与红细胞（erythrocytes）铁循环和脂类代谢；而白色脂肪组织巨噬细胞则参与脂类生成以及产热效应【1-4】。

免疫代谢领域研究深耕机体代谢与免疫细胞功能之间的相互作用，这些免疫细胞当然包括巨噬细胞。细胞可以很好适应和利用来源于糖类、氨基酸以及脂类的代谢产物，这些营养物质通过合成或者分解代谢（anabolic or catabolic）途径，分别行使合成细胞组分或供给细胞能量的作用。在真核细胞中，最为主要的供能途径是胞浆中的糖酵解（glycolysis）和线粒体中的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation），以及随后的乳糖产生途径（lactate production）。线粒体的呼吸作用可以以包括但不限于葡萄糖的多种营养物质为原料，这些原料进入三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle），进行谷氨酰胺分解（glutaminolysis）或者脂肪酸氧化（fatty acid oxidation）等【5】。在体外，骨髓来源的巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages）在特定刺激之下，可以诱导激活代谢途径。糖酵解增强以及三羧酸循环异常可以促使巨噬细胞向促炎性M1样巨噬细胞演变；而谷氨酰胺和脂肪酸进行线粒体呼吸作用则可以促使巨噬细胞向抗炎性M2样巨噬细胞演变【6-8】。当然，这些巨噬细胞的代谢状态并不是一成不变的。例如，大腹腔巨噬细胞（large peritoneal macrophages）通过谷氨酰胺驱动的线粒体代谢来行使微生物杀伤功能；当然，肺泡巨噬细胞依赖于糖酵解诱导II型炎症响应，但是并不依赖于细菌诱导的炎症响应；而心脏巨噬细胞的炎症响应依赖于脂肪酸氧化以及线粒体呼吸作用。尽管如此，在生理状态下，维持这些巨噬细胞功能所必需的特定代谢状态仍旧不算清晰。

近日，来自西班牙马德里Centro de Biolog ́ıa Molecular“Severo Ochoa”的Santiago Lamas和Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III的David Sancho研究组在Immunity上发表题为Oxidative phosphorylation selectively orchestrates tissue macrophage homeostasis的文章，就上述问题进行了深入研究。

体外实验证实，氧化磷酸化与抗炎型巨噬细胞具有相关性，而促炎型巨噬细胞依赖于糖酵解。当然，组织巨噬细胞维持机体稳态所需的特定代谢环境仍旧不得而知。作者采集小鼠和人类不同器官的组织巨噬细胞，并进行RNA测序，通过测序结果分析发现，氧化磷酸化很可能是区分不同组织巨噬细胞的主要标志之一。通过敲除组织巨噬细胞Tfam来减弱氧化磷酸化水平，对不同组织的巨噬细胞影响不同。Tfam敲除后，肺泡巨噬细胞含量降低，代谢脂类的能力也下降，从而导致固醇含量升高以及细胞压力增加，最终引起体内细胞周期停滞。

另外，非感染病理条件可以改变组织微环境，也可以影响组织巨噬细胞的代谢状态和功能【1,2】。对于肥胖人群来说，营养过剩所导致的白色脂肪组织过度增长会导致细胞荷脂量增加。作者发现，在肥胖情况之下，敲除Tfam可以选择性的清除促炎型白色脂肪组织巨噬细胞（white adipose tissue macrophages），从而抑制胰岛素耐受以及脂肪肝（hepatosteatosis）。

综上所述，氧化磷酸化可以有效区分组织巨噬细胞，并且在需要进行高度脂类降解的组织中，比如促炎型白色脂肪组织中，是维持组织巨噬细胞含量和功能的关键性因素。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011

制版人：十一

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