The Lancet重磅综述：总结抑郁症的新疗法

抑郁症很常见、代价高昂、使人虚弱，并且与自杀风险增加有关。它是全球主要的公共卫生问题之一。尽管现有可用的药物治疗可能有效，但它们的起效可能需要长达6周的时间，而且副作用很常见，恢复可能需要使用多种不同的药物进行治疗。对于中度或重度抑郁症患者，需要比目前可用的治疗方法更有效的治疗方法。在过去10年中，治疗试验开发并测试了许多新的靶向干预措施。

近日，Rachel Upthegrove团队发表了一篇综述，评估了针对重度抑郁症的新型和新兴生物疗法。THE LANCET杂志接受并发表了他们的综述“Novel and emerging treatments for major depressionr”。

目前，有必要开发、测试和了解新药物或治疗方式的有效性。在这篇综述中，作者旨在使用系统方法对新型生物疗法进行评估，以突出当前的最佳证据，并提供新疗法可能在临床上有用的概述。

N-methyl-D-aspartate调节剂

在与抑郁症相关的大脑区域中，谷氨酸的功能会受到干扰，慢性压力会增加谷氨酸的水平。这种谷氨酸能激增会降低突触连接并导致γ-氨基丁酸(GABA)功能缺陷。谷氨酸和GABA，或它们在大脑不同区域的平衡，被认为是抑郁症的最终共同通路之一，也是抗抑郁作用的重点。

Ketamine（氯胺酮）

R-氯胺酮和 S-氯胺酮都是谷氨酸能药物，可作为大脑中NMDA受体的拮抗剂（图1）。已有的氯胺酮和其他药物的大脑作用区域在图2种描绘出来。临床上用于治疗抑郁症的氯胺酮可以通过静脉内、肌肉内、片剂形式和鼻内给药。

图1.氯胺酮的作用机制

荟萃分析评估了氯胺酮的疗效，大多数研究集中在其在 TRD（难治性抑郁症）中的应用。氯胺酮输注似乎可有效缓解 TRD 患者的抑郁症状。尽管证据存在一定范围的偏差，鼻内艾司氯胺酮，在作为抗抑郁药的辅助用药时，对至少两种先前的抗抑郁药无反应的人群中发现了类似的效果模式。世卫组织专家委员会认为依赖风险不足以将氯胺酮归类为附表或国际管制。

图2.新型和新兴的抑郁症治疗方法，重复经颅磁刺激的效果位置。

Dextromethorphan（右美沙芬）

已知右美沙芬可抑制 NMDA 受体并对血清素和去甲肾上腺素转运蛋白有影响。包括 2 期试验在内的临床研究，在啮齿动物模型中取得了积极的结果，表明在 6 周的随访中，联合使用右美沙芬和安非他酮比单独使用安非他酮对 TRD 患者的缓解率更高。

Esmethadone（美沙酮）

美沙酮与NMDA受体结合，具有低亲和力和效力。在一项2a期、安慰剂对照、双盲试验中，MDD患者在当前的抑郁症发作期间对1到3种抗抑郁药没有反应，在每天口服艾美沙酮4天和7天后，抑郁症状有显着改善，并在最后一次给药后持续1周。

脑刺激

重复经颅磁刺激

2021 年发表的一篇文章报告了 rTMS 与假治疗对成人 TRD 的有效性。尽管 TMS 方式多种多样，但作者得出结论认为 rTMS 是一种有效的治疗方法。他们还得出结论，不同的 rTMS 模式在有效性上没有差异。rTMS 的效果似乎可以持续 1 年，荟萃分析表明，在最初有反应的人群中，46.3% 的被试1年后有持续反应。

经颅直流电刺激

经颅直流电刺激(tDCS)涉及通过阳极和阴极向头皮施加微弱电流。一项荟萃分析表明，tDCS 在反应和缓解方面明显优于假治疗。

深部脑刺激

深部脑刺激(DBS)是一种神经外科干预，经评估可用于严重的TRD。许多没有随机化的小型临床试验的综合表明有潜在的好处，但这与刺激目标无关。尽管有系统评价的证据，但一项以假治疗为对照组的随机对照试验未能发现 DBS 可以减轻抑郁症，特别是针对腹侧囊和腹侧纹状体。

γ-amino butyric acid调节剂

Brexanolone是一种孕酮代谢物。针对产后抑郁症进行研究的双盲随机对照试验表明，输注 brexanolone 可使产后抑郁症患者的焦虑和抑郁情绪迅速减轻。

葡萄糖胺使 GABA 拮抗作用正常化并具有额外的抗炎作用。临床证据表明它可以有效治疗抑郁症，因为它可以逆转小鼠模型中的社交失败。然而，一项为期4周、小型、开放标签的试验研究表明，氨基葡萄糖作为单一疗法并未对抑郁症患者产生影响。

消炎药

免疫功能障碍，或更具体地说，未解决的低水平炎症，可能与抑郁症有关（图3）。已经有许多抗炎药治疗抑郁症的试验。一项荟萃分析表明，总体而言，在单一疗法或作为抗抑郁药物的辅助疗法时，消炎药具有减轻抑郁症状的有益效果。然而，效应大小适中，以及存在发表偏倚和研究质量参差不齐。

图4. 消炎药的潜在机制靶点

迷幻药

分析表明，与治疗前相比，裸盖菇素治疗后富含受体的高阶功能网络和 5-HT2AR 增加（例如，默认模式和执行网络和显著性网络），它们在功能上相互关联，且更灵活。

在一项针对 TRD 患者的小型随机试验中，将一剂冻干死藤水（reeze-dried ayahuasca brew，1.1 mg/kg 二甲基色胺）与安慰剂进行了比较，发现其在减轻抑郁症状方面存在明显的组间差异。一项开放标签、非对照试验也显示，死藤水长达 3 周后抑郁症复发患者的抑郁评分显著下降。

结 论

许多新型和新兴药物可能能够针对难以治疗的抑郁症患者，但需要在该患者亚组中进行特定试验。新药有许多神经化学靶标，与抑郁症的神经科学知识一致，这些知识可用于为抑郁症新疗法的进一步发展提供信息，从而满足全球对改善抑郁症治疗的需求。

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02080-3

参考文献：

Marwaha S, Palmer E, Suppes T, Cons E, Young AH, Upthegrove R. Novel and emerging treatments for major depression. Lancet. 2022 Dec 16:S0140-6736(22)02080-3. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02080-3. Epub ahead of print. PMID: 36535295.

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）