巨大突破！北京大学开发新疫苗，可改善动脉粥样硬化

金属蛋白酶ADAMTS-7(一种去整合素和金属蛋白酶，具有血小板反应蛋白 1型基序7)是一种与人类冠状动脉粥样硬化相关的新位点。在啮齿类动物中，ADAMTS-7缺失可以防止动脉粥样硬化和血管再狭窄。

2022年12月23日，北京大学孔炜、付毅及郑金刚共同在通讯在Circulation（IF=40）在线发表题为“Peptide Vaccine Against ADAMTS-7 Ameliorates Atherosclerosis and Postinjury Neointima Hyperplasia”的研究论文，该研究表明抗ADAMTS-7肽疫苗能够改善动脉粥样硬化和损伤后新生内膜增生。从3个候选疫苗中筛选出了ATS7vac疫苗，可有效抑制接种后小鼠颈动脉结扎模型的内膜增厚。此外，ATS7vac免疫可减轻小鼠损伤模型中新内膜的形成，并缓解高脂血症ApoE-/-和LDLR-/-小鼠的动脉粥样硬化病变，而不降低脂质水平。

临床前，ATS7vac显著阻止猪冠状动脉支架的内膜增生，但没有明显的免疫相关器官损伤。在机制上，ATS7vac疫苗产生针对ADAMTS-7的特异性抗体，显著抑制ADAMTS-7介导的COMP(软骨寡聚基质蛋白)和TSP-1(血栓反应蛋白-1)降解，随后抑制血管平滑肌细胞迁移，促进再内皮化。ATS7vac是一种新型动脉粥样硬化疫苗，也可减轻支架内再狭窄。ATS7vac的应用将是目前动脉粥样硬化疾病的降脂策略的补充治疗途径。

动脉粥样硬化的发病机制复杂，涉及高血脂、慢性炎症和血管重塑。目前动脉粥样硬化的治疗策略主要依赖于降脂药物，如他汀类药物、新型PCSK9抑制剂等。然而，降脂治疗仅改善了不到三分之一的症状，也导致了全身抗炎方法导致的致命感染风险。此外，接受经皮冠状动脉介入治疗、动脉内膜切除术或手术搭桥术的动脉粥样硬化患者可能会发生支架内再狭窄或腔内血栓形成。这些发现促使人们进一步探索动脉粥样硬化疾病的新治疗策略。

动脉重塑是指动脉壁因环境因素或血管损伤而发生的结构和功能改变。内皮细胞在动脉粥样硬化的发展过程中受到各种损伤性刺激，因而容易受到损伤。内皮快速恢复和有效再内皮化与动脉粥样硬化斑块形成减少、损伤后再狭窄和血栓事件相关。然而，血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移是动脉粥样硬化内膜增厚、冠状动脉成形术后再狭窄和静脉移植晚期失败的关键。因此，旨在促进内皮细胞恢复同时抑制VSMC迁移的新策略为有效预防和治疗动脉粥样硬化和支架内再狭窄提供了线索。

ATS7vac疫苗可减轻猪冠状动脉支架内膜增生（图源自Circulation）

细胞外基质(extracellular matrix, ECM)构成了血管细胞的动态微环境，它不仅提供维持血管完整性的机械支持，还主动整合ECM细胞信号，影响血管重塑。大规模全基因组关联研究已经确定，ADAMTS-7作为一种与人类冠状动脉疾病相关的新位点。作者首先克隆了ADAMTS-7基因，并在血管ecm中鉴定了其底物COMP和TSP-1。ADAMTS-7不仅通过降解COMP促进VSMC的迁移，而且通过切割TSP-1抑制损伤后的再内皮化。作者和其他研究人员发现，ADAMTS-7-/-或ADAMTS-7催化失活的突变小鼠体内动脉粥样硬化和损伤后新内膜形成明显减少。因此，ADAMTS-7可能是动脉粥样硬化和支架内再狭窄的基因和经验识别的新靶点。

由于肽疫苗具有抗原特异性，不损害宿主防御，并提供长期保护，因此最近成为一种有吸引力和有前途的动脉粥样硬化治疗策略。目前的动脉粥样硬化疫苗，不管是抗体诱导疫苗还是调节性T细胞诱导疫苗，主要是针对LDL（低密度脂蛋白）相关的目标，旨在降低血浆/血清胆固醇水平。在目前的研究中，作者设计了一种基于B细胞表位的针对ADAMTS-7的肽疫苗，并将其命名为ATS7vac，由ADAMTS-7肽-klh 共轭物与氢氧化铝作为佐剂组成。在不改变胆固醇水平的情况下，通过靶向ADAMTS-7调控的ECM重塑，ATS7vac免疫有效改善了小鼠和巴马香猪的动脉粥样硬化和损伤后内膜增生。

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061516