Science子刊：感染新冠后嗅觉长期丧失的关键原因找到了！

嗅觉丧失是一种广泛存在的新冠后遗症（PASC）。绝大部分感染者的嗅觉通常会在几天或几周后逐渐恢复。然而，有一小部分患者的嗅觉丧失会持续6个月以上，甚至持续18个月左右，对生活造成了巨大的困扰。

据《英国医学杂志》（BMJ）今年7月份发布的一项研究，在新冠感染期间失去嗅觉的人群中，至少有5%的人在感染新冠后嗅觉或味觉功能障碍持续时间在6个月以上，全球约有1500万人。

关于COVID-19相关的短期急性嗅觉丧失的原因，科学家们已经有一些了解，如嗅觉神经元的瞬时基因表达变化，纤毛周围粘液层特征的改变，以及炎症等。

但迄今为止，尚不清楚新冠感染后长期嗅觉丧失的具体原因。从病理上来说，研究人员一直不清楚的问题是，对于这部分失去嗅觉的患者来说，新冠病毒是损害了鼻子中的感觉细胞，还是大脑中处理嗅觉信息的区域，或者两者兼而有之。

2022年12月21日，在 Science Translational Medicine 杂志发表的来自杜克大学医学院Bradley J. Goldstein研究团队的文章，揭开了谜底。论文题为 Persistent post–COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium。

该研究揭示，一种持续、不正常的免疫反应破坏了鼻子里重要的感觉神经细胞，导致这些细胞数量的下降，可能是造成长期丧失嗅觉的原因之一。

science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add0484

研究团队通过活检，获取9名「感染新冠后嗅觉失灵至少4个月的患者」的嗅觉组织上皮样本（PASC组）。并安排了两个对照组，一个是未感染新冠的健康对照组，另一个是感染新冠后没有嗅觉问题的对照组。

在所有（24人）的嗅上皮细胞样本中，神经元标记物TUJ1的染色证实了嗅觉神经元的存在，验证了嗅觉上皮而不是非感觉呼吸上皮的捕获。

研究人员发现这些嗅神经上皮细胞中没有SARS-CoV-2 RNA，也就是说所有的新冠感染者没有病毒直接感染。不过研究人员在PASC组患者的皮下黏膜中发现了大量的CD45+免疫细胞浸润，而两个对照组都没有这种现象。

当单独观察T细胞时，CD3+T细胞在PASC组样本中分布更广，其中许多分布在上皮细胞的表层，而两个对照组的T细胞主要分布于组织的深层间质。

随后，Goldstein团队重新获取了参与者鼻腔的组织细胞，并开展了单细胞RNA测序。

基于测序结果，他们发现，CD8+ T 细胞比例在 PASC组显著升高。

有趣的是，与健康对照组相比，一种表达炎症细胞因子干扰素-γ的γ δT细胞，在PASC组样本中大量富集；而且支柱细胞和嗅觉神经元的基因表达分析显示它们表达了干扰素-γ的受体，可以响应干扰素-γ诱导的炎症反应。

这些观察结果表明，PASC嗅觉上皮细胞存在一个独特的T细胞群体，该亚群表达干扰素-γ，而支柱细胞和嗅觉神经元则表达相关同源受体，以响应干扰素-γ诱导的炎症反应。

接下来，研究人员进一步对髓系细胞群进行了深入分析研究人员还发现，PASC组样本中促炎的树突状细胞（DC）增加，抗炎的M2巨噬细胞逐渐减少。

以上结果均表明，感染新冠后嗅觉长期失灵的参与者嗅觉组织处于高度炎症状态。

最后，研究人员在单细胞转录组数据的基础上量化嗅觉感觉神经元的数量，发现与对照相比，PASC 组中嗅觉感觉神经元的数量显著减少。

为了进一步验证上述结果中发现的嗅觉感觉神经元数量的减少，研究人员对其他样本进行了免疫组化染色。他们用抗嗅觉标记蛋白（OMP）抗体观察成熟的嗅觉感觉神经元，用抗SOX2抗体观察支柱细胞。

在两个对照组中，他们都发现了丰富的 OMP+神经元和组织良好 SOX2+支柱细胞；相比之下，PASC 组则含有稀疏的 OMP+神经元，成熟嗅觉感觉神经元与支柱细胞的比例也显著降低。

基于以上研究研究成果，Goldstein团队提出了他们的假说：新冠感染后导致的长期免疫浸润和炎症反应，连同支柱细胞功能的变化，共同导致成熟嗅觉感受神经元数量锐减，最终导致嗅觉的长期丧失。

令研究人员感到鼓舞的是，即使在长期的免疫攻击之后，神经元似乎仍保持着一定的修复能力。

综上所述，该研究通过对感染新冠后长期嗅觉功能障碍患者的嗅觉活检组织进行免疫组化和单细胞转录组层面的分析表明，长期的嗅觉丧失可能与免疫细胞对嗅觉神经细胞的持续免疫攻击以及嗅觉神经细胞数量的相应下降有关。

牛津大学研究新冠对大脑影响的神经科学家Gwenaëlle Douaud表示，在新冠患者中，持续的嗅觉问题已被证明与处理嗅觉的大脑区域的萎缩有关。目前已知的是，在新冠感染后，无论病毒本身是否存在，大脑中的炎症过程都是持续的，现在这项活检研究提供了进一步的证据，表明这种特定的大脑损失可能与鼻腔本身的持续炎症和嗅觉神经元的损失有关。

这一结果为诸多困扰在 COVID-19 之后尚未完全恢复嗅觉的人提供了重要的见解，也提示了潜在的新的治疗策略。例如，选择性阻断局部促炎免疫细胞或直接抑制特定的信号节点可能会干扰破坏嗅觉上皮稳态或修复的环路。

该研究通讯作者 Bradley J. Goldstein 教授解释道：目前并没有针对新冠感染后嗅觉丧失的具体和有效的治疗方法。为了开发治疗方法，我们需要了解它的病理生物学，即：什么东西被损坏了？在哪里被损坏了？而了解这些信息是开始设计治疗方法的关键一步。

Bradley J. Goldstein还说到：该研究的发现是令人惊喜的，嗅觉减退似乎是鼻子中的一种自身免疫过程。我们希望，通过调节这些患者鼻子内异常的免疫反应或修复过程，至少可以帮助他们部分恢复嗅觉。

在关注嗅觉丧失的同时，这一发现也揭示了其他“长期新冠”症状的潜在原因，包括全身疲劳、呼吸急促和脑雾，这些症状可能由类似的生物机制引发。

来源：中洪博元生物