饮食代谢物可以抑制细胞毒性治疗癌症后的发热感染

撰文 | 雪月

责编 | 酶美

肿瘤治疗最常见的严重并发症之一是中性粒细胞减少和随后的感染并发症，死亡率接近10%。尤其是血液系统恶性疾病接受化疗或者造血细胞移植（hematopoietic cell transplantation，HCT）的患者风险特别高。中性粒细胞减少的程度和持续时间是作为预测感染的关键临床参数。最近的研究中肠道菌群在中性粒细胞减少症以及相关感染中的作用越来越引起重视。大多数有记录的细菌感染来自于胃肠道。但是目前还不清楚为什么只有约一半的中性粒细胞减少的患者会发热。

来自MD Anderson肿瘤中心的Robert R. Jenq团队在Science Translational Medicine上发表题为Diet-derived metabolites and mucus link the gut microbiome to fever after cytotoxic cancer treatment的文章。本文发现了细胞毒性治疗导致肠道内降解肠道黏液层的细菌丰度增加。细胞毒性治疗导致进食受限，肠道内的代谢物酸化丙酸盐降低，增加细菌降解黏蛋白的能力。而利用抗生素抑制降解黏蛋白的细菌或补充丙酸盐可以抑制发热与感染。

作者首先检测了接受了HCT并发生中性粒细胞减少症患者的肠道菌群与发热的潜在关系。作者用包含有119名患者的队列，他们在接受HCT后出现了中性粒细胞减少症，其中56人4天内未发热，63人发热，发热中7人发现感染，5例肠杆菌科感染，2人口腔链球菌感染。在收集粪便之前，患者每天接受左氧氟沙星治疗。在对比了发热与不发热的病人样本后，作者发现发热的病人来自 Akkermansia 属的细菌和 Bacteroides 属的细菌相对丰度增加，并且与发热相关。但是与感染相关的肠杆菌、链球菌以及肠球菌与发热无关。已知Bacteroides的多种细菌可以降解黏蛋白。作者将患者粪便样品等分，发现来自 Akkermansia 和 Bacteroides 的组合相对丰度较高的患者在分解黏蛋白聚糖方面效力更高。

接下来作者将发热的患者的菌群移植入无菌小鼠，并对小鼠进行全身放疗以诱导中性粒细胞减少的治疗模型。与人类不同，小鼠在暴露于脂多糖或者出现脓毒症时是体温下降。作者检测发现未全身辐照的小鼠，菌群的丰度差异还在。但是辐照过后Akkermansia的相对丰度差异消失了。这表明辐照会导致菌群成分发生变化。于是作者检测对患者进行细胞毒性治疗是否也能够引起菌群丰度的变化。检测患者不同时间点的样本，作者发现中性粒细胞减少症发热的患者随着时间变化，溶解黏蛋白的细菌丰度会增加，尤其是Akkermansia。而无发热的患者与发热相关的细菌没有随时间变化。除了细胞毒性治疗，作者发现放疗或者化疗也会改变小鼠肠道菌群组成，会导致Akkermansia增加，肠道黏液层变薄。

由于食物对肠道菌群的影响最为显著，作者检测了小鼠在细胞毒性治疗后进食的变化。作者发现小鼠的进食数量会降低50%。实验发现进食营养的减少会导致肠道黏液层变薄。用不同的方法如抗生素、细菌移植等发现，Akkermansia对于肠道黏液层变薄是必需的。用质谱检测肠道内代谢物，作者发现进食限制会抑制琥珀酸向丙酸的酶促转化。而体外实验表明丙酸盐会抑制Akkermansia对于肠道黏蛋白的降解。在小鼠进食限制期间给与酸化的丙酸盐可以抑制肠道黏液层变薄。检测Akkermansia发现丙酸盐会改变Akkermansia转录组特征，会降低L-fucose异构酶的表达，从而降低其消耗黏蛋白的能力。最后作者用可以去除Akkermansia的抗生素阿奇霉素或者酸化丙酸盐处理小鼠发现二者可以抑制小鼠放疗后肠道黏膜变薄、结肠炎症以及体温降低这些问题。

本文的研究发现了在接受了细胞毒性治疗的患者中中性粒细胞减少发热的患者中黏蛋白降解的细菌丰度增加。在小鼠中作者进一步探索了饮食、代谢物以及肠道黏液层之间的相互关系。这些成果为开发预防中性粒细胞减少、发热以及感染的治疗方法奠定了基础。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abo3445

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