Sci Trans Med观点 | 联合免疫疗法：适应肿瘤微环境的新策略

撰文丨亦

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade, ICB）为癌症治疗带来了一场革命，然而肿瘤内部的改变和外部环境因素会导致ICB抗性的出现。为此，来自巴塞尔大学肿瘤医院的Heinz Läubli和Alfred Zippelius共同在Science Translational Medicine上发表了题为Combination cancer immunotherapies: Emerging treatment strategies adapted to the tumor microenvironment的观点性文章。总结了实体瘤近年来免疫疗法的发展进步，强调了在转化研究和临床试验上取得的进步。

癌症免疫抗性主要是由于癌细胞或免疫细胞上的抑制性配体触发了免疫检查点，基于此，靶向CTLA4，PD-1，PD-L1的ICBs在多种癌症类型中展现出了可观的临床效应。然而，其具体的响应取决于肿瘤微环境（TME）的组成（肿瘤细胞免疫原性、免疫细胞浸润程度等），一方面，TME包含多种细胞类型和胞外基质，影响了肿瘤的发生发展和对治疗的响应，另一方面，其免疫抑制特征能帮助肿瘤逃过活化T细胞的杀伤。一直以来，TME被分为热肿瘤、冷肿瘤、免疫抑制性肿瘤和排除性（excluded）肿瘤，文章总结了过去3年的研究，更新了针对不同TME亚型抗性的治疗策略。

热肿瘤

热肿瘤中T细胞浸润高，PD-L1表达，突变负荷高，γ-干扰素信号增强，这些特征都使得进展期病人对于ICB的响应提升。目前，ICB已被成功地应用至黑色素瘤、膀胱癌和肺癌的辅助治疗中，也有临床试验表明其作为单项疗法或与化疗联用的有效性。另一个治疗策略是通过体外扩增和过继转移（TIL-ACT）增加瘤内T细胞的数目，强化其功能，这种方法在黑色素瘤和非小细胞肺癌中持续有效。目前的流程使用高浓度的白细胞介素2，进行肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的非特异扩张，最近研究表明黑色素瘤中CD39− CD8 T细胞才是有效的，这说明筛选T细胞或扩增肿瘤抗原特异性T细胞是必要的。与其他疗法联用也能提升病人从TIL-ACT中的获益，例如与PD-1阻断剂的联用为非小细胞肺癌带来更好的响应。

ICB对于高突变负荷的肿瘤效率是很高的，但仍然有一些病人没有很好的响应，原因在于γ-干扰素信号途径或抗原加工及呈递途径产生了突变积累。对于后者，可以使用细胞因子如IL-12激活NK细胞，此外，IL-2也可以用来促进白血球（包括T细胞）的生长以增强局部响应。需要注意的是，原始的IL-2会优先靶向免疫抑制调节T细胞（Tregs），我们需要删除CD25结合位点来制造IL-2的变体从而靶向瘤内T细胞，减弱对于Tregs的激活。TME中镁离子的缺乏也会导致MHC充足且T细胞免疫浸润高的肿瘤出现抗性，近期研究表明，肿瘤细胞免疫突触形成中关键整合蛋白LFA-1需要镁离子来稳定其在T细胞上的活性构象。临床前研究表明，镁离子和LFA-1可以作为治疗靶点，尤其是可与PD-1阻断剂联用。

免疫抑制肿瘤

免疫抑制肿瘤中浸润T细胞数目中等，但其TME限制免疫细胞的进一步招募和活化。肿瘤细胞通过释放IL-10,转化生长因子TGF-β或招募Tregs，肿瘤相关巨噬细胞TAMs实现免疫逃逸，对于这些肿瘤，规避对经典的PD-(L)1免疫疗法抗性可以从靶向TME中其他抑制性途径入手。LAG3和TIGIT是阻止自身免疫的抑制性受体，近期有临床试验表明，加入TIGIT的抗体能够延长PD-L1高转移非小细胞肺癌病人的无进展生存期（PFS），而PD-(L)1抑制剂与LAG3-阻断抗体的联用也提升了临床获益。此外，肿瘤细胞高表达含碳水化合物唾液酸的聚糖，研究显示唾液酸和凝集素受体之间的相互作用可作为免疫检查点，干扰二者结合有助于增强抗癌免疫。同样，癌细胞会从TME中剥夺免疫细胞的必需营养物质，研究表明干涉代谢抑制TME也能提升免疫效果。

冷肿瘤

冷肿瘤中T细胞浸润少，TMB低，MHC和PD-L1表达低。这就使得标准免疫疗法不大有效，需要结合其他策略来使病人获益。由于冷肿瘤能够被巨噬细胞穿透，嵌合抗原受体（CAR）巨噬细胞疗法有一定的前景，最近的临床试验表明小鼠模型中，CAR-Ms呈现出抗原特异的肿瘤吞噬，增强抗肿瘤的T细胞活性。类似地，NK细胞也可作为工程化ACT的来源，1/2期临床试验也表明同种异体的CAR NK细胞免疫排斥风险较低。肿瘤内部T细胞中，只有一小部分识别癌症相关抗原，而大部分都是旁观者（“bystander” T细胞）。因此，使用识别肿瘤细胞和T细胞上CD3受体的双特异性结构来雇佣更多T细胞是有效的，比如gp100 peptide–HLA–directed CD3 T 细胞衔接器的使用，然而其与ICB抗体联用会导致抗性产生。

癌症免疫另一个具有前景的方向是mRNA疫苗，它们能够增强抗原呈递细胞中肿瘤抗原的表达。近年来，mRNA疫苗的稳定性、内在免疫原性和递送效率都有了很大提升，新冠的流行也加速了临床试验和实际生产应用，令人惊喜的是，在体内，mRNA调控的CAR T细胞活性增强。目前临床上应用于冷肿瘤的策略是标准的放化疗，在过去几年中，一些肿瘤靶向抗体药物被批准，如靶向HER2的拓扑异构酶抑制剂曲妥单抗等，但其与PD-1抗体的联用效果如何还有待研究。

排除性肿瘤

排除性肿瘤中，T细胞和其他效应细胞聚集在侵袭边缘，无法有效地浸润至肿瘤中，肿瘤细胞形成基质障碍，促进血管生成并嵌入低氧、代谢剥夺的免疫抑制微环境中。过去的研究将靶向血管生成的激酶抑制剂与免疫疗法联用，在肾癌、肝癌和非小细胞肺癌中均取得了不错效果。肿瘤硬度和胶原密度是免疫排除性肿瘤生态位的重要组分，以往研究表明抑制胶原稳定性和沉积能提高T细胞浸润，增强对PD-(L)1疗法的响应，同样，通过LAIR2诱骗受体抑制T细胞识别胶原也能增强免疫疗法应答。TME中缺乏招募免疫细胞的化学因子也是阻碍抗肿瘤免疫应答的原因，近期，研究团队发现瘤内一群产CCL5的NK细胞的存在能够提高对ICB的响应。肿瘤细胞还可能因为表观失调（如MHC或细胞因子信号基因沉默）造成免疫逃逸，比如ARID1A的突变可能导致肿瘤细胞IFN信号通路的抑制和化学因子的分泌，从而导致ICB低效。

总的来说，文章回顾了过去几年癌症免疫疗法的发展，作者相信在未来几年，非ICB药物会有很大前景，而我们对TME和免疫细胞间关系的理解无疑会帮助抵抗免疫疗法抗性和延长病人存活时间。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3605

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